比卡鲁胺治疗雄激素非依赖性前列腺癌的应用及疗效评价

曾庆山，刘晓聪

(新疆石河子市人民医院，石河子 832000)

雄激素非依赖性前列腺癌(AIPCa)又称去势后复发前列腺癌，为欧美国家男性群体最常见的一种恶性肿瘤，是当下前列腺癌临床治疗中的难症之一[1]。早期前列腺癌为雄激素依赖性前列腺癌(AIPC)，但经过14～30个月保守治疗后，ADPC逐渐发展成对内分泌治疗无效的AIPCa，AIPCa发病机制复杂，当下临床上尚未作出定论，普遍认为其和肿瘤异质性、雄激素基因突变、癌基因表达异常以及信号传导通路改变相关[2]。由于激素敏感型AIPC对改变激素治疗方式具有一定敏感性，故此，二线内分泌治疗成为该病首选方案。比卡鲁胺为常用的一种二线内分泌治疗药物，在欧美国家AIPCa患者临床治疗中取得一定效果。但国内相关报道相对较少[3]。为明确比卡鲁胺疗效，将其作为二线内分泌治疗药物，用于2014年9月—2017年12月本院收治的126例AIPCa患者治疗中，现对其有效性进行报道。

1 资料与方法

1.1一般资料 取2014年9月—2017年12月期间本院收诊的126例AIPCa患者为研究对象，年龄52～74岁，平均(60.5±3.8)岁；入组病例均经病理检查确诊为前列腺癌，最初内分泌治疗应用全雄激素阻断(去势+氟他胺)方案，平均有效期(17.5±2.8)个月；有软组织转移灶7例；骨痛者15例。纳入标准：①肿瘤进展，即血清睾酮水平是去势水平，间隔2周连续3次PSA较最低点上升≥25%；②预计生存时间>3个月；③东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分0～2；④肝肾及骨髓造血功能正常，且1个月中未进行过放、化疗者。

1.2方法 原始内分泌治疗失败，停用氟他胺后，所有病例均接受常规剂量比卡鲁胺(50 mg/d)治疗，其中9例患者治疗失败后比卡鲁胺加量至100 mg/d，9例患者中2例治疗失败后比卡鲁胺加量至150 mg/d。每月查血PAS，疼痛者采用VAS(视觉模拟评分量表)进行评分。存在软组织转移灶者，每2个月进行1次CT检查。

1.3观察指标

1.3.1治疗有效评价标准 PSA降低幅度>50.0%，持续时间>1个月，且没有疼痛感加重以及软组织转移灶进展现象。

1.3.2疼痛程度评估 采用视觉模拟评分(VAS)量表，0～10分，0分为无痛；10分为剧烈疼痛，得分越高说明患者疼痛越严重。

2 结果

2.1疗效分析 入组前126例AIPCa患者PSA为1.62～175 ng/ml，平均(45.8±46.5)ng/ml，ECOG体力状态评分情况：32例是0～1分，94例为2分。随访2～40个月，平均(31.5±4.6)个月，失访6例，随访率为95.2%，患者治疗有效率为30.8%(37/120)，有效者血PAS从治疗前(45.8±46.5)ng/ml，降至(9.1±10.2) ng/ml，治疗前后差异有统计学意义(P<0.01)，有效持续时间(8.9±0.5)个月；2例患者比卡鲁胺加量至150 mg/d，1例患者有效持续时间7.0个月(是100 mg/d有效者)；7例软组织转移灶者，治疗2个月复查中有4例是新病灶疾病稳定(SD)，且血PSA指标上升，停药。15例骨痛者中7例有效者(接受150 mg/d治疗)血PAS指标改善同时，VAS评分也从二线内分泌治疗治疗前(7.3±1.2)分，下降至(3.6±0.7)分，治疗前后评分比较，有统计学意义(P<0.01)，此外其疼痛减轻的同时体力状况也有所改善，比卡鲁胺100 mg/d与150 mg/d有效者也亦如此。

2.2毒副反应 入组研究病例毒副反应发生率14.2%(17/120)，其中治疗期间产生潮热感9例；男子乳房触痛3例；胃肠道轻度不适5例，9例比卡鲁胺加量至100 mg/d患者中2例产生发作性嗜睡，反应迟钝，拒绝合作，但经历数小时后自然清晰，患者因此退出本次治疗。但其余5例患者出现的毒副反应，经对症处理后，症状均有所改善，没有产生死亡等恶性事件。

3 讨论

相关报道显示，前列腺癌的大部分细胞对雄激素敏感，所以早期发现的前列腺癌大多是激素依赖或部分依赖性肿瘤，对于无法通过外科切除术根治的晚期前列腺癌，70%～80%病患可以通过雄激素撤除治疗取得较好效果，但雄激素撤除疗法只能在短期内对肿瘤生长繁殖进行抑制，平均有效反应维持时间≤30个月[3]。该种不依赖雄激素生长增殖的前列腺癌被叫做雄激素非依赖性前列腺癌(AIPCa)[4]。但即便是在雄激素非依赖状态下，局部前列腺癌细胞对雄激素依然具有一定敏感性，雄激素受体表达并未受到抑制，而是过度表达，不间断作用于雄激素受体通道，其对癌细胞的存活与否产生的影响是极为深刻的。当下，已有临床实践证实，二线内分泌治疗方法能促使雄激素非依赖性前列腺癌产生局部反应[5]。

比卡鲁胺为一类新型的非甾体类雄激素受体阻断剂，与雄激素受体亲和力较强，是氟他胺的4倍有余，其半衰期相对较长，故此每天只需给药一次。本药品结构和氟他胺存在差异，一些雄激素受体在氟他胺作用下可能变性，但是此时患者若改用为比卡鲁胺，突变或变性过程将被抑制，这间接表明氟他胺和比卡鲁胺两种药物在雄激素受体的作用点有别[6]。过去，有研究人员采用大剂量比卡鲁胺治疗AIPCa取得一定效果，尤其是在过去接受氟他胺治疗的患者上效果更明显，表明比卡鲁胺可作为AIPCa的二线内分泌治疗药物[7]。

目前，很多学者将血PSA指标变化设为辨识AIPCa患者治疗效果的主要指标，血PSA降低幅度>50%，且维持时间>1个月，视为治疗有效，本次研究也采用了上述评价标准。结果显示，37例有效，有效率为30.8%，多数患者血PSA水平下降的同时，体力或骨痛均有不同程度改善。尽管本次研究样本量相对较小，但还是可以证明常规剂量比卡鲁胺(50 mg/d)对一些AIPCa治疗的有效性[8]。

本次研究结果显示：患者治疗有效率为30.8%(37/120)，有效持续时间(8.9±0.5)个月；7例软组织转移灶者无1例达完全缓解(CR)与部分缓解(PR)，疗效与国外部分学者使用大剂量比卡鲁胺的结果类似。国外很多研究表明，使用大剂量比卡鲁胺150～200 mg/d治疗AIPCa有一定效果，PSA有效率为14%～23%[9]。但是东西方人体表面积有别，东方AIPCa患者治疗可能无需采用大剂量。有西方学者发现，采用比卡鲁胺一线治疗的AIPCa者，治疗无效后，改用氟他胺375 mg/d治疗，22%的患者PSA降低幅度>50. 0%，Suzuk等人采用375 mg/d氟他胺或比卡鲁胺80 mg/d治疗无效后，改用其他雄激素受体阻断剂治疗，也获得类似效果。总结长期临床经验，发现氟他胺375 mg/d或比卡鲁胺80 mg/d对于西方AIPCa患者而言等同于我国的比卡鲁胺50 mg/d，为常规的治疗剂量[10]。

本次研究中，9例比卡鲁胺50mg/d保守治疗失败者，调整为100 mg/d， 2例原用50mg/d无效者，依然无效[11]。在临床实践中，应认真观察:①常规剂量比卡鲁胺治疗无效后，改用大剂量比卡鲁胺治疗，原治疗有效者和失败者疗效是否有别。②先接受常规剂量比卡鲁胺治疗后失败者，调整为大剂量比卡鲁胺，总有效率和有效维持时间是否优于直接采用大剂量比卡鲁胺者[12]。

在本次治疗期间，2例患者因在接受比卡鲁胺100 mg/d时出现轻微神经系统毒副反应而中断治疗，其余124例患者耐受性良好，肝功能指标正常。由此可见，比卡鲁胺治疗雄激素非依赖性前列腺癌，疗效显著，药物不良反应低，但临床上需坚持谨慎用药原则，对药物剂量严格管控(以常规剂量50 mg/d为主)，以提升本病症患者临床治疗有效率。

1 王琰. 二甲双胍通过雄激素受体途径抑制雄激素依赖性和非依赖性前列腺癌[D]. 重庆：第三军医大学, 2015:214-784

2 赵强, 王琳, 窦红芹,等. 多西紫杉醇联合雌二醇氮芥治疗晚期雄激素非依赖性前列腺癌临床疗效评价[J]. 疑难病杂志, 2013, 12(8):642-644

3 李静. 姜黄素联合比卡鲁胺抑制MUC1--C信号通路对激素非依赖性前列腺癌的影响[D]. 广州：广州中医药大学, 2015:421-424

4 黄宝星, 宿恒川, 曹万里,等. 前列腺癌内分泌治疗方法研究及预后分析[J]. 中华男科学杂志, 2013, 19(9):815-819

5 毛祖杰, 张大宏, 刘锋,等. 局部晚期前列腺癌的近距离放疗联合内分泌治疗与内分泌治疗的疗效比较[A].2014浙江省医学会男科学泌尿外科学学术年会论文汇编[C]. 2014:3627-3628

6 马永康, 何朝宏, 杨铁军,等. 晚期前列腺癌治疗的回顾研究[J]. 医药论坛杂志, 2014,28(1):83-84

7 雷咏. 二甲双胍抑制前列腺癌细胞的迁移和侵袭并增加对紫杉醇敏感性的研究[D]. 南宁：广西医科大学, 2015:147-701

8 常琳. 三氧化二砷对前列腺癌DU145细胞裸鼠移植瘤作用的研究[D]. 郑州：郑州大学, 2013:206-207

9 郭广柱. 3- (4-氟苯基)-1H-吡唑类雄激素受体拮抗剂的合成及其活性评价[D]. 济南：山东大学, 2016:421-424

10 刘宏丽. 氨基酸突变引起的雄激素受体拮抗剂耐药机制的研究[D]. 兰州：兰州大学, 2017:3627-3628

11 王军, 孙松. 多西紫杉醇联合雌二醇治疗雄激素非依赖性前列腺癌的疗效观察[J]. 中国性科学, 2015,17(3):21-23

12 杨爱琴, 严伟民. 比卡鲁胺治疗前列腺癌的临床应用[J]. 上海医药, 2014,14(11):58-60