小细胞肺癌预后相关影响因素研究进展

夏国庆，韩一平，2*

在全球范围内肺癌一直位于癌症相关性死亡原因的首位，也是最常见的癌症之一，预后差，其5年生存率约为16%［1］。小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）在肺癌中所占比例为15%～20%，随着最近数年来发达国家烟草暴露的减少，SCLC的发病率略有下降趋势［2］。但在美国新发肺癌中SCLC所占比例仍然有14%，即平均每年新发31 000例SCLC［3］。SCLC恶性程度高，大约66%的患者在临床上诊断时已有很明显的转移征象［4］。大多数SCLC患者在初治时对化疗和放疗敏感性很高，但80%的局限期患者和几乎全部的广泛期患者1年内复发或进展［5］。SCLC的治疗方式包括化疗、放疗、手术，由于SCLC患者在初治时多数表现为远处转移，故其最常见的治疗策略多为放射性的化疗［6］。目前针对SCLC的一线治疗方案是依托泊苷和铂类药物的联合治疗，结合胸部放疗。很少一部分无淋巴结浸润的患者可以在化疗后接受手术治疗。本文就初治时可能影响SCLC预后因素进行分析，以对SCLC患者的分层管理、治疗方式的选择及改善患者的症状提供一定的帮助。

1 SCLC人口学特征

1.1 PS（performance status）评分 研究认为，SCLC患者治疗前体力状态是独立的预后因素，不同身体状况患者的生存分析显示，PS评分越高，生存期可能越短［7］。一项对不同分期SCLC的荟萃分析显示，在广泛期SCLC的单变量分析中PS评分对患者的总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression free survival，PFS）是个很好的预后因子，显示就OS、PFS而言，对于男性患者，PS评分=0分的患者预后最好，PS评分≥2分的患者预后最差，PS评分=1分的患者处于中间［8］。然而其对局限期SCLC预后的指导意义较小。KIM等［9］对232例接受SCLC二线化疗方案的患者进行回顾性研究发现，PS评分对患者生存期有重要的预后意义。其中在统计学上PS评分0～1分的患者较PS评分3～4分的患者有明显的生存差异。另外在一项SCLC的三线治疗研究中发现，对能够接受一、二线治疗的患者在治疗失败后接受三线治疗，其PS评分是能够影响预后的独立因素，接受三线治疗的SCLC患者PS评分在0～1分预示较好的预后［10］。

1.2 性 别 SEER（the surveillance epidemiology and end results）数据显示，1973年SCLC患者中女性占28%，然而截至2002年该比例上升到50%［11］。多半文献显示性别与SCLC患者的预后相关性不大［12-13］。但女性在非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）中是被公认的独立预后因素，有研究认为在SCLC患者中女性也是预后良好的独立因素［14］。WOLF等［15］对多中心的766例SCLC患者进行前瞻性研究显示，女性相对于男性而言，有着较高的完全缓解率（35%与25%），优越的中位生存时间（12.1个月与9.8个月），良好的2年缓解率（19%与8%）。该结果在局限期SCLC伴PS评分良好的女性患者中更为明显。然而该研究中显示年龄＞60岁的女性与男性患者2年缓解率、中位生存时间无明显差异。WHEATLEY-PRICE等［16］对女性作为SCLC预后指标的一项多中心荟萃分析显示，在接受化疗的患者中女性较男性生存期长，但化疗过程中的毒副作用强。ROENGVORAPHOJ等［17］对接受放化疗的179例局限期SCLC进行的回顾性研究显示，女性具有较长的无脑转移时间和OS。女性SCLC患者预后优于男性，可能与男性吸烟导致的伴发疾病较多、肺功能差、脑转移时间短及雄激素可能促进肿瘤进展等有关。

1.3 吸烟 吸烟是SCLC的主要危险因素，大约95%的SCLC患者存在吸烟的状况［18］。吸烟可以导致血液中碳氧血红蛋白增高，然后产生缺氧，后者会诱导产生因子1a（F-1a），F-1a对尼古丁促进肺恶性细胞转移、浸润、肿瘤血管形成有一定协同作用［19］。一项针对局限期SCLC预后因素的回顾性分析显示，相对于吸烟者，在诊断为SCLC时或之后停止吸烟的患者通过调整其他变量前后建模分析其病死率降低45%［20］。然而在治疗期间持续吸烟对生存的负面影响机制仍不明确。有报道显示尼古丁保护恶性细胞避免多种刺激，包括肿瘤坏死因子、紫外线、化疗药物导致的凋亡［21］。因此在SCLC治疗期间指导患者停止吸烟可能会改善患者预后情况。

2 SCLC临床分期

2.1 美国退伍军人管理局肺癌研究组（Veterans Administration Lung Cancer Study Group，VALG）系统 临床分期是SCLC最重要的预后指标，目前临床上常用的SCLC分期方法包括VALG制定的两期分法和国际肺癌研究协会（Internetnational Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）制定的两期分类法两个系统［22］。数十年来，VALG系统已成为治疗推荐的基础。该系统将SCLC分为局限期和广泛期。局限期被定义为病变局限于一侧胸腔，且能够被纳入一个放疗治疗野内；广泛期被定义为超出一侧胸腔的病变，包含恶性胸腔积液或血行转移。对118例未经治疗的SCLC患者进行VALG系统分期，局限期患者的中位生存时间为3.1个月，而广泛期患者为1.4个月。长期随访的化疗研究显示OS＞3年常发生在局限期患者中，而广泛期则很罕见，接受治疗的局限期SCLC患者平均生存时间为16～26个月［23］，如果不治疗，中位OS为2～4个月［24］。这些研究显示VALG系统是SCLC患者的独立预后因素，对其预后分层意义重大。然而在VALG系统定义中对侧纵隔、锁骨上淋巴结转移及同侧恶性胸腔积液分期仍有争议。放射治疗肿瘤学组（ROTG）和美国东部肿瘤协作组（ECOG）一致认为胸腔积液、对侧肺门及锁骨上淋巴结转移不宜列入局限期，而IASLC认为可包括对侧纵隔及锁骨上淋巴结转移。随着治疗的不断改善及对SCLC的进一步理解，需要对VALG系统分期进行进一步的细分。

2.2 TNM分期 既往临床研究表明，局限期SCLC患者的异质性较大，预后差异明显，处于同一分期患者最佳疗效的治疗方式不同，单一的局限期和广泛期两期分法无法更好地为患者确定治疗方案和判断预后提供帮助［25］。IASLC推荐SCLC采用与NSCLC相同的美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版TNM分期［24］。AJCC第7版肺癌TNM分期是基于IASLC发起的肺癌分期计划数据库对原分期方法进行修订，包含来自19个国家、45个肿瘤中心的病理类型明确的81 015例肺癌患者，其中13 290例为SCLC。修订后的分期经该数据库验证，可有效区分SCLC的预后。一项来自韩国的TNM分期对SCLC临床分期的实用性进行了回顾性分析研究，依据T分期、N分期、M分期对SCLC的OS进行评估，结果显示N分期及M分期与OS具有相关性，但T分期与OS没有明确关系，随着TNM分期的增加OS缩短［26］。我国学者张文珏等［25］依据AJCC第7版肺癌TNM分期对437例SCLC进行回顾性分析研究，结果显示TNM分期对SCLC患者的OS具有明显影响，其中T分期对SCLC患者的OS具有影响，但相邻期别间患者的5年生存率无差异。N分期与SCLC患者OS具有相关性，对SCLC患者的PFS具有明显影响，其中N2与N3分期患者的5年无进展生存率差异有统计学意义（P=0.013）。在IASLC数据库中SCLC患者的5年生存率ⅠA期为38%，ⅠB期为21%，ⅡA期为38%，ⅡB期为18%，ⅢA期为13%，ⅢB期为9%，Ⅳ期为1%。考虑到TNM分期与SCLC预后判定的关联性，IASLC SCLC分期委员会建议将TNM分期方法应用于SCLC，尤其是在进行SCLC临床试验的患者，并将进一步在分期研究中验证TNM分期与预后的关系。

3 SCLC血清学标志物

3.1 乳酸脱氢酶（LDH） 研究显示肿瘤细胞与正常细胞能量摄取不同［27］，其主要通过糖酵解获取能量，即使在无缺氧的情况下，将这种现象称为Warburg效应或有氧糖酵解［28］。肿瘤细胞有氧糖酵解过程中，产生大量的乳酸，这被认为是细胞恶性转变中的基本代谢改变。LDH是糖酵解进程中的关键酶，其活性和数量在糖代谢过程中起重大作用。在多种肿瘤中检测血清LDH水平被认为是预测预后的一项很好指标，例如胰腺癌［29］、结直肠癌［30］、前列腺癌［31］、血液学肿瘤［32］、骨肉瘤［33］。TAS等［34］对 184例局限期 SCLC患者初治时LDH水平进行回顾性分析研究，其将LDH＞470 U/L定义为高值组，≤470 U/L为正常组，结果显示高值组患者预后较正常组明显差，且高水平的LDH可能意味着病情进展。国内一项有关血清LDH水平对SCLC预后影响的Mate分析显示，升高的血清LDH水平与不良预后相关［35］。故SCLC患者在治疗前依据其血清LDH水平进行分层管理，对患者预后将会有明显改善。

3.2 C反应蛋白（C-reactive protein，CRP） 肿瘤患者机体内的炎性细胞和因子很可能与肿瘤的生长、进展、应对宿主有效抗肿瘤反应的免疫抑制有关［36］。CRP是炎症急性期在白介素6（IL-6）调节下肝细胞产生的非特异性血清学标志物［37］。研究显示升高的 CRP 在 NSCLC［38］、肾癌［39］、卵巢癌［40］、消化系统肿瘤［41-42］中均是有意义的预后因素。在NSCLC研究中术前血清CRP水平提供了预后信息，并与肿瘤大小及肿瘤侵犯血管有关［43］。一项对SCLC与CRP的回顾性研究显示，正常水平的CRP组（＜0.8 mg/dl，比浊法）中位生存时间明显长于升高的CRP组，且在多因素分析中血清CRP水平升高是不良预后的独立因素［44］。炎性反应常提示高代谢状态，而清蛋白水平能反映机体的代谢状态。ZHOU等［45］对CRP和清蛋白比值与SCLC的预后关系研究得出，CRP与清蛋白比值小于截断值（0.441）者OS较对照组明显延长。目前研究提出CRP与SCLC的预后有一定联系，但大样本、前瞻性的研究及对CRP在SCLC研究成果较少，仅能将血清CRP水平升高作为SCLC治疗前与预后相关的一项危险因素。

4 SCLC肿瘤标志物

4.1 神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）NSE是SCLC较为敏感的肿瘤标志物，在80%的SCLC患者中其水平明显升高，特别是在局限期患者中［46］。一项多中心研究分析得出，预处理前的血清NSE和PS评分、疾病分期在SCLC预后分层中有着同样的作用［47］。肿瘤标志物可能反映患者体内的肿瘤负荷，SHI等［48］对NSE在SCLC与肿瘤代谢体积及全部病灶糖酵解的关系研究中发现，异常的血清NSE与肿瘤代谢体积有强相关性，NSE水平越高提示肿瘤代谢体积越大。而有研究显示NSE水平的升高程度与SCLC患者的生存率下降有一定的比例关系［49］。国内的一项回顾性研究对NSE对化疗后预后的影响进行了研究，对63例SCLC患者经过2个周期化疗后将血清NSE降低组与未降低组的生存期进行统计学分析，结果显示SCLC患者化疗后NSE降低组患者较未降低组平均生存期明显延长［50］。有学者研究多项变量对SCLC患者生存期的影响时发现，治疗前血清NSE水平≥截断值（17 μg/L）者无疾病生存期较＜17 μg/L者缩短［51］。日本的一项对局限期SCLC的研究提示，NSE可能是局限期SCLC系统性扩散的指标，患者NSE水平越高肿瘤转移的趋势越大［52］。

4.2 胃泌素释放肽前体（pro-GRP） 胃泌素释放肽是与哺乳类动物同源的由两栖类动物分泌的蛙皮素，是首先在猪的胃内发现的胃肠道激素，其后发现在哺乳类动物神经系统内也广泛分布［53］。pro-GRP是胃泌素释放肽的前体物质，也是SCLC自分泌的生长因子，与胃泌素释放肽相比其稳定性更强［54］。pro-GRP是由SCLC分泌的一个信号肽［55］。血清pro-GRP被认为是很好的SCLC肿瘤标志物。极少数研究发现在NSCLC患者中血清pro-GRP水平升高［56］。与其他肿瘤标志物相比，特别是NSE，pro-GRP已经被证明对诊断SCLC有着较高的特异度和令人满意的灵敏度。国外文献报道血清pro-GRP特异度和灵敏度分别为96%、60%～70%［54，57］。同时pro-GRP对治疗后SCLC患者的监测有着一定作用［52］。NISMAN等［58］研究显示，化疗后获得部分缓解（PR）+完全缓解（CR）的患者血浆pro-GRP水平明显低于疾病进展（PD）+疾病稳定（SD）的患者，并且化疗后pro-GRP水平的改变与PFS、OS有明显相关性。GONG等［55］研究pro-GRP对SCLC的影响，结果显示化疗后获得CR+PR的患者其pro-GRP水平明显下降，而在SD+PD的患者中无明显改变。这意味着在SCLC治疗中pro-GRP的变化对患者的疾病进展情况及监测疾病变化有一定意义。

5 SCLC免疫组织标志物

PD-L1（program death ligand-1）是一种属于CD28免疫球蛋白超家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白，是一种负性共刺激分子，通常以单体的形式表达于激活的CD4/CD8T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、单核细胞和树突细胞表面；PD-L1（B7-H1）是PD-1最主要的配体，属于B7超家族，在免疫细胞（如肿瘤浸润淋巴细胞）和上皮细胞（如肿瘤细胞）表面诱导性表达［59］。PD-1与PD-L1结合可抑制T淋巴细胞免疫机制，对肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的反应有一定的作用［60］。理论上肿瘤细胞表达的PD-L1越多，肿瘤就越有能力逃脱宿主免疫系统的抵抗作用，从而越具有侵袭能力。有文献显示在肿瘤中过度表达PD-L1常预示着疾病难以控制和预后不良［61］。近期的临床试验显示，以PD-1/PD-L1为靶向的药物在多种肿瘤中（包括肺癌），具有很好的抗肿瘤活性，初步数据提示PD-L1的表达可能预示着靶向药物的有效性［62］。随着对SCLC免疫机制研究深入，越来越多的免疫组织标志物会对SCLC的诊断、分层、治疗起到一定的帮助。

6 结语

SCLC在发现时仅有少部分患者处于早期阶段，其原因主要为SCLC的高度侵袭性、快速生长、缺乏特异性的临床特征及无标准性的筛查方式。目前化疗联合放疗仍然是SCLC的标准治疗方案，局限期SCLC患者中位生存时间为16～20个月。本研究就SCLC人口学特征、临床分期、血清学标志物、肿瘤标志物及免疫组织标志物对SCLC的OS、PFS等预后指征的影响进行评估，指出对于PS评分高、男性、长期持续吸烟、分期晚及LDH、CRP、NSE、pro-GRP水平高的患者预后情况不良。目前临床上广泛应用的治疗前预后评估因素包括PS评分、TNM分期、VALG两期分法，对于其他影响预后的因素仍然存在一定争议。其原因大致可能为：（1）既往大多数研究为回顾性研究；（2）所选取的研究对象、样本量、评判标准多存在异质性；（3）对自变量分析的方法不同，所导致结论也会存在差异。SCLC对治疗的反应及长期生存时间可以通过对人口学特征、临床及治疗前的数据进行评估，在初治前对SCLC患者上述因素综合评估可以得到一个合理的预测分层。预后影响因素的分析使得临床上对SCLC的治疗更加合理。SCLC预后影响因素的探索是一个长期、艰巨、需要不断深入研究、经历反复临床验证的过程，尽管在过去20年中，众多针对SCLC预后影响因素的研究均只能在部分SCLC人群中获益，也存在相互矛盾的结论，但相信随着对SCLC机制的不断研究及理解，SCLC患者的预后将变得越来越好。

本文文献检索策略：

检索PubMed、Web of Science、万方数据知识服务平台、维普网、中国知网等数据库，以SCLC、prognosis、stage、tumor maker、小细胞肺癌、预后、因素、分期、标志物等为关键词进行搜索，依据文章思路纳入所需筛选文献。

作者贡献：夏国庆进行文章的构思与设计，文献整理，撰写论文；夏国庆、韩一平进行研究的实施与可行性分析，文献收集，论文的修订；韩一平负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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