流感疫苗及肺炎球菌疫苗接种对心、脑血管疾病影响的研究进展

张宇，李新，冷晓，杨洪亮综述，王林审校

（1.天津医科大学第二医院干部保健科，天津市老年病学研究所，天津300211；2.天津市肿瘤医院血液科，天津300060）

肺炎球菌及流感病毒感染可以引起严重的临床症状并增加患者的死亡风险，这种现象在老年人群中更加明显。在中国大陆大部分城市，人群的居住环境过度拥挤，人口老龄化日益严重，为肺炎球菌及流感病毒感染及流行提供了有利条件。虽然国际卫生组织（WHO）强烈推荐老年人、慢性病人群及其密切接触者每年注射肺炎球菌疫苗(pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV)及流感疫苗 (trivalent influenza vaccine，TIV)以降低患病率及其导致的死亡风险，但疫苗的实际接种率仍远远低于WHO的要求。有研究显示接种PPV及TIV可以降低心、脑血管疾病发生率及死亡率[1-3]，但也有研究结果并不支持上述观点。本文将对PPV及TIV对心、脑血管疾病的影响及可能机制进行综述。

1　PPV及TIV接种对心、脑血管疾病保护性的研究

1.1TIV对心、脑血管疾病保护性的研究

1.1.1TIV对老年患者脑血管病的保护性研究台湾学者Lin等[4]对老年患者接种TIV后是否降低脑卒中发生风险进行研究。该研究纳入520名老年缺血性及原发性出血性卒中患者，并按1∶5的比例与同期健康人群（2 600人）进行比较，结果显示，与未接种流感疫苗的老年患者比较，曾经接种TIV的老年患者在流感季节发生脑卒中的风险明显降低（OR 0.76，95%CI 0.60～0.97）；过去 5 年内接受 1～2 次、3～4 次及 5年内连续接种TIV的老年患者卒中发生风险明显降低，其OR 及95%CI分别为 0.92（0.68～1.23）、0.73 （0.54～1.00）及0.56（0.38～0.83）；显示接种TIV可明显降低老年患者卒中发生率，且发生率降低程度与TIV接种次数呈现明显的正相关。

1.1.2TIV对老年急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者心血管事件的保护性研究泰国学者Phrommintikul等[5]对老年ACS患者接种TIV后是否降低心血管事件情况进行研究。该研究共纳入439名ACS患者（平均年龄66岁，其中STEMI患者159人，NSTEMI患者206人，UAP患者74人），并随机分为疫苗接种组（220人）及未接受疫苗接种组（217人），两组患者其他治疗均相同，并进行了为期1年的随访。结果显示，与未接受疫苗接种组比较，疫苗接种组老年患者主要严重心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）发生率明显降低（9.5%vs 19.3%，OR 0.70，95%CI 0.57～0.86），其中因 ACS、心力衰竭再住院率明显降低（发生率分别为4.5%vs 10.6%、1.8%vs 4.6%，OR 分别为 0.73、0.9，95%CI分别为 0.55～0.91、0.49～1.01）；但该研究与前述研究在两组患者死亡风险的结论有所不同，未发现接种疫苗组患者死亡风险明显降低（2.7%vs 5.5%，OR 0.73，95%CI 0.50～1.03，P=0.156）。同时，该研究还提出虽然流感病毒类型在热带地区和温带地区有所不同，但感染后均可诱发ACS的发生，因此推断，流感诱发ACS与流感病毒的类型并不明显相关，只与是否感染有关。

1.1.3TIV对2型糖尿病患者心、脑血管疾病的保护性研究英国学者Vamos等[6]对2型糖尿病患者接种TIV后入院及死亡情况进行研究。该研究首次提出根据流感流行情况，将一个自然年划分为4个季节，即前流感季（preinfluenza season，每年9月1日至流感季）、流感季（influenza season，每年流感流行季节）、后流感季（postinfluenza season，每年流感季到4月30日）、夏季（summer，每年5月1日-8月31日）。该研究对124 503名2型糖尿病患者进行了为期7年的随访研究（2003年4月-2009年10月），其终点事件定义为因急性心肌梗死、脑卒中、心衰发作、肺炎球菌及流感感染再入院及死亡。结果发现，与未接受疫苗接种组比较，疫苗接种组患者流感季因急性心肌梗死入院明显减少（IRR 0.78，95%CI 0.65～0.93），前流感季及后流感季因脑卒中入院明显减少（IRR 0.74，95%CI 0.65～0.85；IRR 0.73，95%CI 0.59～0.89），前流感季、流感季及后流感季因心衰入院明显减少（IRR分别为 0.88、0.83、0.84，95%CI分别为 0.82～0.95、0.74～0.93、0.73～0.95），4个季节因肺炎球菌及流感感染入院明显减少（IRR分别为 1.08、0.75、0.86、0.88，95%CI分别为 1.01～1.17、0.68～0.82、0.77～0.97、0.80～0.98），4 个季节患者死亡明显减少（IRR分别为 0.77、0.50、0.58、0.66，95%CI分别为 0.72～0.88、0.45～0.54、0.52～0.69、0.61～0.72）。最终显示 2 型糖尿病患者注射TIV可明显降低因心、脑血管事件入院率及死亡风险。

1.2PPV及TIV联合应用对老年患者心、脑血管疾病的保护性研究香港学者Hung等[7]对老年人群接种PPV及TIV后预防急性心肌梗死及缺血性卒中情况进行研究。该研究共纳入36 636名老年患者，其中7 292人接种双疫苗（PPV-TIV组），1 875人接种PPV（PPV组），2 076人接种TIV（TIV组），其余25 393人未接种任何疫苗。结果显示，PPV-TIV组及TIV组患者死亡风险分别下降35%及22%；与未接种疫苗组患者比较，PPV-TIV组患者肺炎、缺血性卒中、缺血性心脏病、AMI、心力衰竭、CCU入院、ICU入院发生率分别下降43%、33%、35%、48%、19%、41%及55%（P均＜0.001）；与TIV 组患者比较，PPV-TIV组患者肺炎及AMI发生率分别下降24%及38%（P＜0.05）；与PPV组患者比较，PPV-TIV组患者肺炎及AMI发生率分别下降26%及33%（P＜0.05）。最终显示PPV联合TIV接种对老年患者心、脑血管疾病的保护作用更明显。

1.3来自CAPAMIS（community-acquired pneumonia,acute myocardial infarction and stroke study）的不同声音CAPAMIS是一项来自西班牙9个临床中心27 000名老年人群的研究，该研究对PPV接种后的患者进行12及30个月随访，其终点事件包括社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）、因心肌梗死或缺血性脑卒中入院及死亡。12个月后的结果显示，与未接受疫苗接种患者比较，并未发现疫苗接种组患者心、脑血管事件发生率明显降低；仅在30个月后的结果显示，疫苗接种组老年患者发生细菌性肺炎、非细菌性肺炎及总肺炎发生率明显降低（HR分别为0.38、0.52、0.49,95%CI分别为 0.9～1.68、0.29～0.92、0.29～0.84），该组患者因肺炎而发生死亡的风险也明显降低（HR 0.75，95%CI 0.58～0.98）。该研究也是为数不多的PPV不能降低心、脑血管疾病风险的研究[8-10]。

2　PPV及TIV对心、脑血管疾病保护性作用的可能机制

诸多研究显示，慢性炎症可以触发动脉硬化的发生与发展。近年来，大量的研究显示，急性感染性疾病可启动、加速甚至加剧炎症反应，增加斑块的不稳定性，进而造成斑块破裂，导致心、脑血管事件的发生[11-12]。

PPV及TIV对心、脑血管保护作用的可能机制包括：（1）直接作用：动物实验发现，接受TIV或PPV后机体内产生的抗体可直接作用于ox-LDL（氧化低密度脂蛋白），进而阻止泡沫细胞形成，降低斑块形成、斑块不稳定性，减少缺血性心脏病、脑卒中发生风险；（2）间接作用：降低肺炎的发生率，从而降低缺血性心脏病、脑卒中的危险因素，进而降低其发生率[13-15]。

3　展望

近年来，肺炎球菌及流感感染受到我国医学专家重视，北京、上海、广州等大城市对老年人群开展了PPV及TIV的免费接种以期降低肺炎及流感发病率[16-18]。但PPV及TIV是否能降低患者心、脑血管事件发生率及死亡风险存在较大争议，仅有少数小样本量的临床回顾性研究证明其保护性作用，缺少大样本量临床随机对照性研究及前瞻性研究；同时PPV及TIV能否降低卒中相关性肺炎仍缺乏临床证据；目前PPV及TIV的直接及间接作用机制尚不明确，通过何种通路影响ox-LDL及具体的调节机制缺乏证据，需要更多的研究支持。

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