雌激素减轻失血性休克器官损伤的作用与机制*

冯丁雅， 赵自刚， 牛春雨

(河北北方学院微循环研究所， 河北 张家口 075000)

战伤、交通事故伤、自然灾害和大手术等多种严重创伤因素引起机体大量失血，导致组织有效循环血量急剧减少，引起失血性休克，以急性循环障碍和组织严重缺氧为特征，以组织、细胞损伤和功能障碍为严重后果，是创伤患者死亡的重要原因之一[1]。经过多年的研究实践，休克的防治取得了很大进步，但重症休克的病死率仍居高不下。据报道，2000～2010年间，创伤性损伤已成为美国46岁以下人口最主要的死亡原因，失血占各种创伤性致死病因的39%[2]。因此，必须在广泛研究重症失血性休克发病机制的基础上，寻找防治休克的新途径、新举措。雌激素具有多种生物学活性，对心血管系统、免疫系统和中枢神经系统均具有一定的调节作用。1992年，Matiushin等[3]首次报道17β-雌二醇(17β-estra-diol，E2)能够提高实验动物对失血性休克的耐受性，增强心肌收缩性、增加ATP生成、抑制脂质过氧化以及溶酶体酶的释放。随后，众多学者开始关注雌激素对失血性休克的干预作用。鉴于失血性休克引起的重要器官功能障碍与结构损伤是其发展为不可逆休克的主要触发因素，本文综述雌激素干预失血性休克器官损伤的研究进展，以期拓展雌激素临床应用的新领域，为防治重症失血性休克提供新策略。

1 雌激素对失血性休克引起肺损伤的干预作用与机制

急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是失血性休克后最容易发生、也是最早发生的一种重要器官损伤，是创伤失血性休克患者死亡的主要原因，因此，寻找预防和治疗ALI的措施是防治重症失血性休克的关键。近年来，众多学者研究了雌激素对失血性休克后ALI的干预作用。

Hildebrand等[4]的研究发现，E2和雄激素受体拮抗剂氟他胺单独或联合治疗均可减轻动情后期雌性大鼠失血性休克后的肺水肿程度，降低了反映中性粒细胞扣押的髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活性，减少了中性粒细胞以及巨噬细胞数量，减少炎症介质释放，研究结果初步证实了雌激素减轻肺损伤的良好作用。随后，Doucet等[5]的研究显示，经历了失血性休克后，与动情前期(proestrus，PE)雌性大鼠相比，卵巢切除(ovariectomy，OVX)雌性大鼠出现了明显的肺损伤，对伊文思蓝的通透性明显增加，反映肺通透性指数的支气管肺泡灌洗液/血浆蛋白比值显著增加，MPO活性显著增加；E2治疗显著减轻了OVX雌性大鼠失血性休克后的肺损伤，降低了肺血管通透性。Ananthakrishnan等[6]取得了与Doucet等研究一致的结果，即OVX雌性大鼠失血性休克后肺损伤的程度明显重于PE雌性大鼠；且去除睾丸明显减轻了雄性大鼠失血性休克后的肺损伤。这些研究表明，雌激素对失血性休克诱导的肺损伤具有显著的干预作用。

Doucet等[5]应用雌激素受体(estrogen receptor，ER)α和ERβ的激动剂治疗失血性休克大鼠，发挥了与E2类似的治疗作用，且ERβ激动剂较ERα激动剂更有效，结果提示雌激素减弱失血性休克后肺损伤的作用机制与ERα和ERβ的激活有关。进一步的研究显示[7]，E2治疗在降低雄性大鼠失血性休克后肺损伤的同时，提高了内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)和血管扩张刺激磷蛋白(vasodilator-stimulated phosphoprotein，VASP)的磷酸化水平，促进了蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)活化；非选择性NOS抑制剂L-NAME(Nω-nitro-L-arginine methyl ester，30 mg/kg)和可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂ODQ(1H-[1,2,4] oxadiazolo[4,3-α]quinoxalin-1-one，10 mg/kg)预处理(E2治疗前30 min)，抑制了E2治疗引起的PKG活化以及VASP磷酸化，且L-NAME、ODQ以及ER拮抗剂ICI 182,780 (3 mg/kg)加重了肺组织炎症与损伤，研究结果表明，雌激素减轻失血性休克肺损伤的作用是通过ER依赖的NOS/PKG/VASP通路有关。

Hsu等[8]应用雄性大鼠的研究显示，失血性休克引起了肺组织湿重/干重值和MPO活性显著增高，肺组织白细胞介素(interleukin，IL)-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM)-1、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子(cytokine-induced neutrophil chemoattractant，CINC)-1和巨噬细胞炎症蛋白(macrophage inflammatory protein，MIP)-2的水平以及肺组织细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated protein kinase，ERK)磷酸化水平显着增加，循环血中IL-6、TNF-α和乳酸盐含量也显著增加；在液体复苏的同时，给予E2(1 mg/kg)或ERK抑制剂PD98059 (2 mg/kg)处理，显著减弱了失血性休克诱导的肺损伤，降低了肺损伤标志物、p-ERK、炎症介质/趋化因子、ICAM-1的产生以及循环血中炎症介质和乳酸的含量；结果表明，E2对失血性休克后肺的有益作用是通过下调ERK介导的促炎症介质生成实现的。进一步的研究显示，E2治疗在降低肺组织MPO活性、肺水肿和炎症介质水平的同时，还减少了肺组织细胞凋亡程度以及caspase-3的蛋白水平，恢复了肺组织蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)的磷酸化水平，增加了血红素加氧酶(heme oxygenase，HO)-1表达； E2治疗的有利作用被磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)抑制剂LY294002(5 mg/kg)抵消，加重了肺损伤；结果提示，E2减轻失血性休克肺损伤的作用与Akt依赖性的HO-1上调有关[9]。

鉴于巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)在急性肺损伤的重要作用，Hsieh等[10]观察了MIF在雌激素减轻失血性休克后肺损伤中的作用，发现雌激素治疗能显著抑制失血性休克引起小鼠肺组织MIF与Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)-4蛋白的高表达以及炎症介质IL-6、 TNF-α、 单核细胞趋化蛋白(monocyte chemoattractant protein，MCP)-1和角化细胞趋化因子(keratinocyte-derived chemokine，KC)的过度释放，减轻肺水肿、中粒粒细胞扣押与组织学损伤，重组小鼠MIF蛋白废除了雌激素的作用，说明雌激素减轻肺损伤的作用与下调MIF和TLR4表达及其介导的细胞因子/趋化因子产生有关。

上述研究表明，雌激素具有抑制失血性休克肺损伤的作用，其作用与ER及其依赖的NOS/PKG/VASP通路、ERK、Akt/HO-1通路、以及MIF、TLR4介导的炎症反应有关。

2 雌激素对失血性休克引起心肌损伤与功能障碍的干预作用与机制

心肌损伤与功能障碍是失血性休克后组织器官血液灌注进一步恶化的重要环节。因此，保护心肌结构与功能是防治失血性休克的关键靶向。

2000年，Jarrar等[11]首先发现，雄性大鼠与发情期雌性大鼠在失血性休克后，较PE雌性大鼠出现了明显的心功能障碍；同时，与雄性大鼠和发情期雌性大鼠相比，PE雌性大鼠血浆雌激素和催乳素水平显著升高、睾酮水平明显降低，说明雌性大鼠生殖周期中雌激素的变化对于创伤失血的反应具有重要作用。为了观察雌激素对失血性休克的心肌保护作用，Soliman等[12]发现在液体复苏前给予E2(280 μg/kg)治疗能显著改善失血性休克雄性大鼠的心肌收缩功能，提高左心室发展压与左心室内压最大上升速率(+dp/dtmax)水平；Yang等[13]应用睾丸去势以及雌激素治疗两种方案，发现去势可以提高失血性休克后雄性大鼠的心输出量(cardiac output，CO)、每搏输出量(stroke volume，SV)和+dp/dtmax，1周前给予E2预处理提高了CO、SV和+dp/dtmax水平，去势和雌激素治疗均显著降低了心肌细胞产生IL-6的量以及心肌组织IL-6的蛋白表达，且雌激素治疗显著降低了心肌细胞IL-6的mRNA表达，提示雌激素的心肌保护作用与减少心肌细胞IL-6生成有关。Kuebler等[14]的研究也发现，给予黄体酮(25 mg/kg)也改善了OVX雌性大鼠失血性休克20 h后的CO与心脏功能，提高了循环血量；Jarrar等[15]注射类固醇激素脱氢表面雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA;30 mg/kg)也显著改善了雄性大鼠失血性休克液体复苏后24 h的心脏功能，而这一作用被ICI 182,780抵消；这些数据从另一个侧面证明了雌激素的心肌保护作用。

随后，Szalay等[16]的研究发现，液体复苏结束后给予E2(1 mg/kg)治疗能显著提高失血性休克雄性大鼠液体复苏后4 h的CO和+dp/dtmax水平，提高了热休克蛋白(heat shock protein，HSP)32和HSP60表达。进一步研究显示，ERβ的激动剂diarylpropiolnitrile(DPN，5 mg/kg)显著提高了CO、SV和+dp/dtmax，提高了心肌组织HSP32和HSP72的mRNA与蛋白表达水平以及热休克因子1的DNA结合活性，但是ERα激动剂propyl pyrazole triol(PPT，5 mg/kg)并没有出现与DPN类似的作用，结果表明，ERβ上调HSP的作用与雌激素的心肌保护作用密切相关[17]。

Kan等[18]的研究也发现，E2治疗能显著降低失血性休克液体复苏后2 h后心肌组织损伤标志物、MPO活性和硝基酪氨酸水平，改善心血管功能，降低心肌组织炎症因子、趋化因子和ICAM-1水平，增加p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)活性和eNOS表达和磷酸化； E2的有利作用被p38 MAPK特异性抑制剂SB-203580(2 mg/kg)和L-NAME(30 mg/kg)预处理废除，说明E2减轻心肌损伤、保护心肌功能的作用是通过激活p38 MAPK和上调eNOS表达和磷酸化来实现的。

鉴于PI3K、Akt和HO-1等信号分子在雌激素减轻失血性休克后肺损伤中的作用以及去卵巢大鼠心肌组织PI3K和Akt的低表达[19]，多个文献报道[20-22]，E2在改善失血性休克动物心脏功能、减少心肌细胞损损伤和降低心肌细胞炎症反应的同时，提高了心肌组织PI3K和p-Akt的蛋白表达，增加了HO-1的mRNA、蛋白表达与HO活性；PI3K抑制剂渥曼青霉素(wortmannin，1 mg/kg)或ICI 182,780抑制了E2提高PI3K、p-Akt和HO-1表达的作用，HO特异性抑制剂铬原卟啉(chromium mesoporphyrin，CrMP)也明显废除了E2提高HO-1表达与活性的作用。这些研究表明，E2改善失血性休克后心肌功能的作用与上调PI3K/Akt/HO-1通路表达有关。

此外，E2或DPN在改善雄性大鼠失血性休克后心功能的同时，提高了心肌细胞线粒体ERβ的表达，增强了线粒体ERβ的DNA结合活性，增加了线粒体呼吸复合体(mitochondrial respiratory complex，MRC)-IV的表达与活性；MRC-IV抑制剂氰化钠(6 mg/kg)废除了DPN介导的心血管保护作用，抑制了ATP产生、线粒体细胞色素C释放及caspase-3裂解，增加了心肌细胞凋亡，结果提示E2或ERβ的心血管保护作用是通过ERβ依赖的MRC-IV活性与抑制线粒体凋亡信号通路实现的[23]，详细机制还有待深入研究。

上述研究表明，雌激素具有减轻失血性休克后心肌结构损伤并改善心肌功能的作用，其作用与ERβ/HSP上调、p38 MAPK/eNOS活化、PI3K/Akt/HO-1上调以及ERβ依赖的线粒体保护有关。

3 雌激素对失血性休克引起肝损伤的干预作用与机制

肝脏亦是失血性休克后常见的受累器官之一，肝组织损伤或功能障碍又进一步加重了机体解毒能力障碍，成为失血性休克恶化的又一重要因素。

研究显示，未切除卵巢和E2预处理的雌鼠失血性休克后血清中反映肝细胞损伤的生化指标丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶及碱性磷酸酶显著低于OVX雌鼠，肝脏组织损伤减轻[24]；OVX雌性大鼠失血性休克后肝脏对吲哚箐绿(indocyanine green，ICG)的清除能力显著下降，血浆ALT活性显著升高，注射DHEA能显著抑制OVX的作用[25]；且DHEA亦能明显改善雄性大鼠失血性休克后肝脏对ICG的清除能力，改善肝功能[15]；E2和氟他胺单独或联合治疗均可减轻动情后期雌性大鼠失血性休克后的肝组织水肿，减少了Kupffer 细胞体外释放TNF-α的作用，E2或E2联合氟他胺治疗减少了肝组织中性粒细胞数量[4]；E2治疗降低了失血性休克雄性大鼠血浆ALT水平以及门脉血压水平[21]，降低了肝组织HSP32和HSP72表达[16]；离体肝脏灌流实验显示，E2治疗显著降低了离体肝脏门脉血压对内皮素1(endothelin-1，ET-1)的升压反应性[26]；这些研究均表明，内外源雌激素均可对失血性休克导致的肝脏损伤具有一定的干预作用。

一般认为，E2发挥作用是通过ER实现的。Yu等[27]研究发现，E2治疗显著降低了失血性休克雄性大鼠肝组织MPO活性及CINC-1、CINC-3和ICAM-1水平，ERα激动剂PPT抑制了E2的肝保护作用，ERβ激动剂DPN则无此作用。Shimizu等[28]的研究也显示，E2、PPT和DPN均明显降低失血性休克雄性大鼠血浆ALT水平，但E2和PPT的作用强于DPN，且DPN并没有发挥与E2、PPT降低肝组织MPO活性与CINC-1水平的作用，PPT体外刺激显著降低了Kupffer细胞产生CINC-1的作用。这两项研究表明，雌激素减轻失血性休克肝损伤的作用与ERα有关。G蛋白偶联受体30(G protein-coupled receptor 30，GPR30)作为一种新型的ER，E2通过上调ERα与GRP30、伴随蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)与抑凋亡基因Bcl-2高表达，从而减轻失血性休克后的肝损伤；PKA抑制剂H89作用于E2处理的失血大鼠，抑制了E2的肝脏保护作用；用小干扰RNA转染至分离的肝细胞，抑制GPR30或ERα表达，发现抑制GPR30干扰了E2提高PKA活性和Bcl-2表达的作用，而抑制ERα则没有显示这一作用；结果提示，GPR30依赖的PKA途径对于雌激素减轻创伤失血引起肝损伤的非特异性作用至关重要[29]。这些研究表明，雌激素减轻失血性休克后肝损伤的作用与ERα和GRP30有关。

针对雌激素减轻失血性休克后肝损伤信号途径的研究显示，CrMP明显废除了E2提高失血性休克雄性大鼠肝组织HO-1的mRNA与蛋白表达及HO活性的有利作用[21]；SB-203580、HO-1抑制剂CrMP-IX氰化物和ER拮抗剂ICI 182,780均抵消了E2提高失血性休克雄性大鼠肝组织p38 MAPK磷酸化与HO-1表达及减轻肝损伤的有利作用[30]；这些结果表明，E2对失血性休克肝损伤的有益作用是通过ER相关的p38 MAPK依赖性上调HO-1实现的。

此外，Kozlov等[31]研究发现，失血性休克引起了肝细胞的线粒体功能障碍和过度的内质网应激；E2治疗显著纠正了失血性休克带来的不利作用，表现为提高了线粒体对细胞色素C的敏感性，降低了游离铁水平。Shen等[32]在一项肝脏缺血再灌注损伤的大鼠模型上发现，E2治疗在减轻肝损伤、提高存活率的同时，提高了肝组织超氧化物歧化酶、eNOS活性与HSP70表达，降低了MPO活性、丙二醛与一氧化氮含量，降低细胞凋亡率。这两项研究表明E2的肝脏保护作用与改善线粒体功能、降低内质网应激与氧化应激等因素有关。为了进一步研究雌激素肝脏保护的作用机制，Yu等[33]应用差异基因组学技术观察了雌激素治疗对失血性休克动物肝组织基因表达谱的影响，发现雌激素肝脏保护作用与调节抗凋亡、改善/恢复代谢和免疫因素的14个差异表达基因有关，相关机制仍需进一步深入研究。

上述研究表明，雌激素能明显减轻失血性休克引起的肝损伤，改善肝功能，其作用与ER及其相关的p38 MAPK/HO-1上调、改善线粒体功能、降低内质网应激与氧化应激及降低细胞凋亡等因素有关。

4 雌激素对失血性休克后肠损伤的干预作用与机制

失血性休克发生后，受神经体液因素的影响，肠道成为最易发生缺血并出现结构损伤的器官之一，加之肠道是人体最大的细菌库，肠损伤成为失血性休克后肠源性感染并发展为脓毒症的关键环节。因此，肠道在失血性休克发病学中的作用受到关注。

研究发现，E2预处理显著降低了OVX雌鼠失血性休克后肠黏膜Chiu氏病理评分、肠系膜淋巴结与肝组织细菌培养菌落数、门静脉血细菌培养阳性率和内毒素含量，且血清E2水平与上述损伤性指标呈显著负相关，说明雌激素治疗能显著减少肠黏膜损伤以及肠道细菌移位的发生率[34]。Doucet等[5]的研究也显示，E2及ERα和ERβ激动剂处理均分别限制了OVX雌性大鼠失血性休克诱导的肠绒毛损伤和细菌移位。类似地，去除睾丸明显减轻了雄性大鼠失血性休克后小肠的组织学损伤[6]。这些研究表明，雌激素可以减轻失血性休克后的肠损伤。

一般来说，肠道缺血是导致肠组织或肠黏膜损伤的一个重要机制。针对小肠灌注量(intestinal perfusion flow，IPF)的离体研究显示，失血降低了雄性大鼠IPF，显著低于雌性大鼠与E2治疗的雄性大鼠；同时，失血性休克后，雄性大鼠血浆与肠组织ET-1含量最高，ET受体拮抗剂BQ-123显著了雄性大鼠失血后的IPF[35]。应用激光多普勒技术对IPF的活体研究显示，OVX雌性小鼠失血性休克后IPF显著降低，E2治疗显著提高了OVX雌性小鼠失血性休克后的IPF；进一步应用离体微血管反应性观察技术，发现失血性休克引起了OVX雌性小鼠肠系膜小动脉对梯度去甲肾上腺素的收缩反应性下降，E2治疗明显抑制了这一作用[36]。这些研究表明，雌激素改善IPF的作用可能是其改善肠损伤的一个机制，而这一作用与调节血管活性物质浓度以及血管反应性有关。

近年来研究显示，血管紧张素II(angiotensin II，Ang II)及其1型受体(angiotensin II type 1 receptor，AT1R)在器官缺血再灌注损伤的发展中起关键作用[37]。同样，雌激素对肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)介导的相关疾病有一定的治疗作用[38]，但对失血性休克后RAS介导器官损伤的报道较少。Chen等[39]研究了Ang II及AT1R在雌激素减轻肠损伤中的作用机制，他们发现，创伤失血显著提高了血浆和肠组织Ang II、IL-6和TNFα水平，增加了肠组织ICAM-1、CINC-1和CINC-3水平、MPO活性及AT1R蛋白表达； E2处理减弱了肠组织MPO活性、Ang II含量和AT1R蛋白表达；ICI 182,780消除了E2的有益作用；AT1R拮抗剂氯沙坦治疗显著降低了肠组织MPO活性，但未影响Ang II水平与AT1R表达。这一结果表明，Ang II在失血性休克引起肠损伤与过度炎症反应过程中发挥一定作用，E2对肠道的保护作用部分与下调Ang II和AT1R有关。

鉴于p38 MAPK、HO-1、PI3K和Akt等信号分子在上述雌激素改善失血性休克后肺、心肌和肝损伤中的作用，Hsu等[40]研究显示，创伤失血性休克增加了肠组织MPO活性以及乳酸、TNF-α、IL-6、ICAM-1、CINC-1和MIP-2含量，提高了HO-1表达，降低了p38 MAPK活性； E2治疗纠正了创伤失血性对前述指标(除HO-1)的影响；SB-203580显著抑制了E2的作用，并进一步提高了肠组织HO-1表达；结果表明，p38 MAPK/HO-1通路在E2介导失血性休克后肠保护的有益作用方面发挥关键作用。Yu等[41]研究进一步发现，创伤失血性休克降低了肠组织PI3K和p-Akt的蛋白表达水平，E2治疗阻断了这一变化；ICI 182,780 或Wortmannin治疗在废除E2有益作用的同时，提高了肠组织MPO活性以及ICAM-1、CINC-1、CINC-3和IL-6含量，加重了肠损伤；结果表明，PI3K/Akt通路参与了失血性休克后雌激素的肠保护作用。

上述研究表明，失血性休克后，雌激素发挥肠保护作用的机制与改善肠缺血、调节ET-1和Ang II等血管活性物质的浓度、调节p38 MAPK/HO-1和PI3K/Akt通路的信号分子的表达有关。此外，失血性休克后肠系膜淋巴管收缩性或反应性降低引起的淋巴液转运能力下降[42]是发生肠组织水肿的关键环节，且淋巴管低反应性的机制涉及NO及其相关的信号分子[43]和线粒体损伤[44]，鉴于雌激素具有调节NO以及减轻线粒体损伤的作用，那么，雌激素减轻肠损伤的作用是否与改善淋巴管功能、减轻组织水肿有关？有待进一步研究。

5 雌激素对失血性休克引起肾损伤的干预作用

肾脏作为失血性休克首批缺血的器官之一，成为失血性休克后最易损伤的器官之一。随着液体复苏技术的开展，有效恢复了肾脏的血液灌注，但受多种因素的影响，仍有部分病例发生肾损伤。因此，恢复肾脏的正常功能仍是干预失血性休克的一个重要措施。雄性犬失血性休克后，雌激素治疗配合液体复苏显著提高了液体复苏30 min时动物的平均动脉血压与中心静脉血，降低了心率，降低了液体复苏60 min后血清尿素和肌酐水平，减轻了反映肾小管损伤程度的Paller评分值，降低了肾组织缺氧诱导因子1α的蛋白表达[45]。针对孕兔失血性休克模型的研究发现，雌激素治疗配合液体复苏能显著降低失血性休克引起的血清尿素、肌酐水平，减轻肾脏组织学损伤[46]。这些研究表明，雌激素治疗能显著减轻失血性休克导致的肾损伤，但确切机制还需进一步研究。

6 小结与展望

综上所述，雌激素对失血性休克具有良好的干预作用，可明显减轻重要器官，如肺、心肌、肝、肠和肾的结构损伤与功能障碍，雌激素发挥有益作用主要是通过不同的ER实现的，且与MAPKs、PI3K、Akt、eNOS、TLR4、HO-1、PKG、HSP和MIF等多种信号分子及其构建的信号通路、以及RAS介导的炎症反应、氧化应激、细胞凋亡有关，此外，雌激素介导的线粒体保护作用也是其生物学活性的一个重要方面。近年来，学者们还关注了雌激素对引起失血性休克恶化若干因素的作用，如免疫功能障碍[47]和血管低反应性[48]等，从影响失血性休克转归的各个环节深入研究了雌激素的药理学作用，为以雌激素作为新型药物，全方位、多靶点地防治失血性休克提供了新的实验依据。今后，应在深入前述研究的基础上，进一步从临床资料着手，关注雌激素对于失血性休克患者的治疗效果，扩展雌激素的临床应用范围，以期将雌激素药理学作用的基础研究成果转化应用于临床，也将为防治重症失血性休克开辟新的治疗思路。

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