脊髓损伤后植物神经反射异常的临床特点及防治措施①

2018-01-22熊巍苏跃张军卫王强

中国康复理论与实践 2018年10期

熊巍，苏跃，张军卫，王强

1.中国康复研究中心北京博爱医院，a.麻醉科；b.脊柱脊髓外科，北京市100068；2.首都医科大学附属北京世纪坛医院麻醉科，北京市100038；3.首都医科大学康复医学院，北京市100068

脊髓损伤后植物神经反射异常(autonomic dysreflexia,AD)，有时也称作植物神经过反射(autonomic hyperreflexia,AH)[1]，是发生在脊髓损伤患者中一种潜在威胁生命的植物神经功能紊乱[2]，也是目前慢性脊髓损伤患者的主要死因[3]。无论是脊髓损伤患者本人，还是与之相伴的亲属、陪护人员甚至包括部分医务人员，都未能给予AD足够的重视[4-7]。AD在高位脊髓损伤患者人群中发生率较高，但目前还缺乏规范的预防和治疗措施。本文拟对AD的临床特点及防治措施进行综述。

1 临床特点

1.1 发病率

AD主要发生于慢性脊髓损伤患者，大多数发生在脊髓损伤后3～6个月，其中四肢瘫和高位脊髓损伤人群中AD的发病率约占50%以上[8]，而脊髓损伤急性期(1个月内)中AD的发病率远低于此，仅占6%[9]。

1.2 症状及体征

AD主要表现为突然的血压升高及心动过缓(部分患者表现为心动过速[10])、突然焦虑和视物模糊、损伤平面以上的皮肤潮红以及明显出汗[11]。部分高龄脊髓损伤患者由于压力感受器敏感性降低，可能无症状或出现的症状较少[12]。AD可以频繁发作，最高每天可以发作40次以上[13]。每次AD发作均有可能导致紧急的心脑血管意外[14-15]，而反复出现AD可以使患者的心脏功能受损[16]和其他系统功能发生异常[17]。

血压升高会代偿性地使副交感神经通路的活性增强，通过迷走神经刺激心脏引起心动过缓，也有部分患者会出现心动过速[18]。以脊髓损伤平面为界，皮肤呈现出两种不同的表现：损伤平面以上皮肤潮红、发汗，损伤平面以下皮肤苍白、竖毛。头痛、视物模糊也是AD发作时常见的症状。不过，AD发生时很难完整地看到这一系列症状[19]。

AD所致高血压可引起严重的并发症，如继发性视网膜出血、颅内出血、蛛网膜下腔出血、肺水肿、心肌梗死、惊厥、精神错乱及死亡[20]。尽管由于脑血管自主调节机制使得脑组织能够缓冲部分AD所致血压升高的影响[21]，但在AD事件诱发的死亡或严重并发症中，神经系统源性并发症仍居首位，约占72%，其次为心血管系统源性和肺源性并发症，分别约占22%和6%[22]。

反复发作的AD会增强交感神经系统刺激和儿茶酚胺类物质释放，反馈性抑制肾上腺皮质功能，揭示AD与慢性免疫抑制之间有着因果联系[17]。所以，与普通人群相比，慢性脊髓损伤患者的免疫调节功能降低，更容易并发致命性感染[23]。

1.3 危险因素

脊髓损伤平面的高低是AD发作的基础。脊髓T6节段或以上平面发生损害时，胸腰段交感神经节前神经元对内脏血管张力的下行性调节将受到破坏。内脏血管所接受的血液量约占整个心排量的25%，这部分血管床的变化对机体的血压影响巨大。因此，T6及以上节段的脊髓是发生AD事件的关键部位[24]。尽管AD主要见于脊髓损害平面在T6或以上的患者，而且颈段脊髓损伤较胸段更易出现AD[25]，但也有部分发生AD事件的患者其脊髓损伤平面在T6以下[26-27]。

AD诱发因素多为损伤平面以下的内脏或皮肤表面刺激，如经泌尿系统的操作或检查[28-29]、经肛门直肠内操作[30]、分娩[31-32]、骨骼肌肉损伤[33]、退行性关节疾病[34]、甚至一些无害刺激如嵌甲[35]等，也有很多时候无法找到明确的原因[19]。

目前已知与AD相关的危险因素有年龄、脊髓损伤的完全性、脊髓损伤的原因、留置导尿管、伴发AD相关性症状、使用抗胆碱能药物，具体表现为年轻患者、完全性脊髓损伤患者、创伤性脊髓损伤患者、留置导尿管的患者、无AD症状性患者、正在使用抗胆碱能药物的患者更易发生AD[36]。

1.4 诊断标准

血压突然升高是确定发生AD事件的关键[37]，目前已报道病例中患者由于性刺激而诱发AD发作时其血压最高可升至325 mmHg[38]。但目前对血压升高的目标值还不统一，通常认为的诊断标准是患者收缩压较其基础值升高30 mmHg或舒张压较其基础值升高20 mmHg[39]。不过，当脊髓损伤患者血压突然较基础血压升高20 mmHg以上时需要警惕已发生AD事件[40]，尤其是无其他并发症状时更应关注血压值的变化[41]。依据“成人脊髓损伤患者植物神经反射异常紧急治疗”中设立的诊断标准，有相应的临床症状且收缩压升高超过150 mmHg时，应该考虑发生了AD事件[42]。

动态血压监测(ambulatory blood pressure monitoring,ABPM)和脊髓损伤后植物神经功能障碍(autonomic dysfunction following spinal cord injury,ADFSCI)问卷表是早期诊断AD的有效方法[43]。ABPM需要使用无创自动血压测量器对脊髓损伤患者进行24 h血压测量并且与他们的基础值比较，从而发现AD的发作次数。而ADFSCI问卷需要询问患者是否有“头痛”“脊髓损伤平面以上部位的大汗”“皮肤是否出现鸡皮疙瘩”“焦虑”“心悸”等症状，并且用分级法对症状的严重程度进行评分。评分标准：0分为无此症状，5分为症状最严重。

2 病理机制

脊髓植物神经节前神经元的活性由源自脑部不同部位的冲动所调节，而脊髓损伤阻碍脊髓中的下行性传导通路[44]，因此脊髓损伤患者的交感神经和副交感神经功能均会受到影响，表现在心血管功能、体温调节功能、呼吸功能、消化系统功能、泌尿系统功能以及性功能方面的障碍[45]。目前AD的病理生理机制尚未确定，它所表现出的以反射性高血压和心动过缓为主的AD体征可能与以下几方面有关。

2.1 脊上调节功能障碍

正常植物神经系统的功能有赖于脊髓的完整性，而损伤导致的下行性植物神经通路破坏是AD发生的基础。T6或以上节段脊髓发生损害，破坏了下行性传递至交感干神经元(T1～L2)的通路，这种结果使得机体丧失交感神经系统的脊髓上控制和副交感神经系统的抑制作用，从而导致损伤平面以下交感活性的显著性增加[46]。此外，脊上区域在脊髓损伤后会出现适应性改变，理论上会对血管运动神经通路产生影响，使得它们更易传导“过反射”冲动和交感神经的“去抑制”作用[47]。此外，延髓中的血管运动中枢能够通过副交感神经刺激心脏(引起心动过缓)以降低血压，同时增加损伤平面以上的副交感神经活性[1,48-49]。

脊髓损伤会引起孤束核中血管紧张素Ⅱ系统激活，损害血压压力感受反射，这可能与AD的发生有关[50]。

2.2 神经可塑性变化

脊髓损伤后早期出现的AD可能与机体丧失交感神经系统的脊髓上控制有关，而随着脊髓损伤时间的推移，AD的发生机制更倾向于与异常交感神经通路形成有关。交感神经节前神经元发生可塑性变化及脊髓内神经环路重组，使得机体对传入刺激处于一种高反应状态，容易使刺激通过传入纤维引起大量去甲肾上腺素和多巴胺释放，导致血管收缩和动脉性高血压。尽管大脑能够通过颈部压力感受器捕捉到血压升高，但无法像正常人一样将反馈性抑制作用传递至损伤平面以下[51]。

2.3 受体变化

脊髓损伤后动脉平滑肌中α1肾上腺素能受体代偿性增加，同时机体对α1肾上腺素能受体激动剂的反应性增加，从而促进AD高血压的发生[52]。动物实验发现，膀胱扩张引起的血管反应与膀胱传入通路C纤维中辣椒素受体的表达异常有关[53]，而脊髓损伤后膀胱中神经生长因子(nerve growth factor,NGF)的含量增加与此有一定联系[54]。

3 处理措施

有一些因素会影响到AD的治疗效果，如药物治疗AD的难度与脊髓损伤后的时间呈正相关[19]，即损伤时间越长，处理AD的困难越大，因此在治疗过程中要意识到有可能同一种治疗措施会有不同的治疗效果。无效的AD治疗手段不仅会导致患者出现更多的并发症，也会延长住院时间，使得医疗费用增长[15]。因此，寻找有效的防治措施意义重大。目前AD的处理措施主要有以下方面。

3.1 消除诱因

大多数由明显刺激原因引起AD发作可以随着刺激的解除而逐步恢复正常[55]，而延迟处理可能导致严重的并发症，如不能及时解除膀胱充盈可能诱发脑出血[56]。同时，应该充分了解AD的诱发因素，尽可能提前做好预防措施。

3.2 体位调节

发生高血压时，将患者的体位调整成直立位有助于使血液流向下端肢体以减少回心血量从而降低血压[57]，因此，当发生AD引起的高血压时，有可能通过采取头高脚低位的方式对抗异常升高的血压。在动物实验中发现，让大鼠血液循环被动地局限于后肢能够减轻AD的严重程度[58]。

3.3 表面麻醉

利多卡因凝胶等具有表面麻醉作用的药物能够降低接触性操作的刺激性，减少操作过程中AD的发生率和严重程度[59]。

3.4 硝酸甘油膏

硝酸甘油具有松弛血管平滑肌的作用，当AD发生时，将含有硝酸甘油的膏剂涂抹到脊髓损伤平面以上的皮肤以达到降低血压的目的[42,60]。所用硝酸甘油膏剂浓度一般为2%，有效率可达75%以上[19]。一般推荐使用2次硝酸甘油膏，每次间隔10 min。如果第二次应用10 min后仍无改善，需要考虑其他药物治疗方案。

3.5 硝苯地平

作为一种钙离子通道拮抗剂，硝苯地平降压的机理是通过减少内流到血管平滑肌细胞内的钙离子以达到降低外周血管阻力的目的。对于血压升高程度较轻的AD，硝苯地平是较好的选择[61-62]，但对于血压升高较严重的病例，硝酸甘油膏的作用可能会更好[63]。在全麻下出现AD高血压，静脉注射尼卡地平有一定作用[64]。

3.6 哌唑嗪

作为选择性突触后α-受体阻滞剂，哌唑嗪通过降低外周血管阻力而产生降压作用，它对多种原因引起的AD性高血压具有显著的降压效果[65]。

3.7 肉毒毒素

尽管没有大量数据表明肉毒毒素对治疗AD有效，但发现在逼尿肌内注射肉毒毒素能够缓解膀胱充盈时AD的严重程度[66]，尤其是抗胆碱能药物对治疗易诱发AD的神经源性逼尿肌过度活动(neurogenic detrusor over activity,NDOA)无效时，逼尿肌内肉毒素注射是一种安全有效的替代方法[67]。这种逼尿肌中注射肉毒素的方法不仅能够降低AD发作的频率和严重程度，而且对提高脊髓损伤患者的生活质量也大有益处[68]。

3.8 硫酸镁

硫酸镁联合右美托咪定静脉输注能够控制高位脊髓损伤患者在膀胱镜检时出现的AD[69]。

3.9 可乐定

可乐定是一种α2-肾上腺素能受体激动剂，它通过减少交感神经系统活性及降低血浆儿茶酚胺浓度以治疗高血压及避免有创操作中血压升高[70-71]，它在治疗AD高血压中也具有很好的作用。

3.1 0巴氯芬

作为治疗脊髓损伤患者痉挛的一种常用药物，巴氯芬也显示出一定的AD治疗效果。通过鞘类植入巴氯芬泵能够有效降低患者因泌尿性结石、异位骨化及骶尾部压疮因素诱发AD的概率，这可能与它能够抑制通过r-氨基丁酸受体激活引起的兴奋性信号传递有关[72]。

3.1 1麻醉技术

由于疼痛可能是诱发AD事件的原因，因此选择合适的麻醉技术及药物在围麻醉期非常重要[73]。使用在肛门内括约肌中注射1%利多卡因这种局部麻醉方法，能够有效降低肛门内操作时AD易感患者血压升高的程度[74]，而麻醉程度更深的腰麻或静脉全麻均对抑制经泌尿道操作中AD高血压有较好的作用[75]。作为临床上常用的吸入性全麻药，使用七氟醚抑制AD时，呼气末浓度需要达到3.12%(ED50)或3.83%(ED95)[76]，但如果联合应用阿片药物瑞芬太尼，所需要的七氟烷浓度会显著降低[77]。硬膜外腔应用哌替啶也有一定作用，可能与哌替啶选择性作用于脊髓阿片受体从而抑制损伤平面以下的伤害感受性反射有关[78]。作为常用的局部麻醉药，静脉注射利多卡因也能有效地抑制手术过程中出现的AD[79]。事实上，在手术过程中发生AD时，需要采取综合的治疗原则，包括体位调节、充分镇静/镇痛、应用血管活性药物调节血压和心率。即便如此，也有可能无法在短期内将AD引起的高血压调整至正常水平[80]。

3.1 2技术展望

动物实验显示，将嗅鞘细胞而非成纤维细胞移植到脊髓损伤处能够缩短AD发作的时间[81]，这种细胞移植技术是否具有临床应用价值还需进一步研究。肿瘤坏死因子-α的可溶性形式(sTNF-α)与神经元可塑性变化密切相关，通过药物性抑制它的产生能够预防性减少AD事件的发生，这在动物实验中已经得到证实[82]。在大鼠脊髓损伤模型中发现，膀胱扩张能够引起膀胱中NGF表达量增加，而通过反义治疗局部抑制膀胱中的NGF能够减少AD的发生，因此这种方法有可能成为治疗脊髓损伤后AD的新手段[83]。脊髓损伤后疼痛(pain following spinal cord injury,SCI-pain)与AD有着相似的发病机制[84]，因此借鉴在SCI-pain治疗领域已取得的经验或许有助于改善目前AD的预防与治疗现状。