心力衰竭患者血糖管理的研究进展

张琦、 张荣成综述，张健审校

心力衰竭（心衰）患者与正常人相比，其心肌细胞在结构、功能及能量代谢方面出现了复杂的变化，其中在代谢底物方面由脂肪酸转变为葡萄糖，而在糖代谢途径方面，由正常的线粒体氧化转变为无氧的糖酵解，并出现了葡萄糖氧化与糖酵解的脱偶联[1,2]，最终导致能量产生减少，心衰加重。但从另一个角度来讲，心衰患者发病前多合并有糖尿病，而且糖尿病的病程、血糖波动水平以及包括肾功能不全、动脉粥样硬化等糖尿病相关的并发症也是心衰发生发展及预后不良的独立危险因素，而且在降糖治疗中，某些药物也可能会增加心衰患者死亡及住院风险。因此，血糖管理对于心衰患者尤为重要且具有一定的特殊性[3]。近年来，国内外指南均强调对合并糖尿病患者血糖管理的重要性，也对降糖药物的选择有一定的推荐[4-6]。但对于心衰患者，血糖管理的具体目标及其对改善预后的意义尚未有明确的阐述。因此，本文将结合最新的临床试验及研究结果，从心衰患者血糖管理的意义、目标及药物选择阐述目前的认知和进展。

1 血糖管理的意义

目前已经证实，糖尿病是心衰发生发展的重要危险因素。美国的流行病学调查表明，在2005年至2015年的10年间，心衰入院患者中约有44%的患者合并糖尿病，且这一比例在10年内呈上升趋势[7]。欧洲多中心的注册登记队列研究则显示，合并糖尿病是心衰患者1年不良心血管事件增加的独立危险因素[8]。中国心力衰竭注册研究（China-HF）于2012年至2014年入选住院心衰患者8 516例，其中糖尿病的患者所占比例高达21.7%[9]，由此可见，糖尿病作为心衰的常见合并症，应得到足够的重视。

心衰患者心肌细胞的线粒体氧化功能下降，葡萄糖有氧氧化功能下降，随之出现葡萄糖的摄取和氧化脱偶联，而糖原的合成速率增加[10]。研究表明，这种糖代谢紊乱与心衰的严重程度及远期预后密切相关。既往研究发现，心衰患者与正常人群相比，其胰岛素敏感性降低且出现分泌障碍，且这些糖代谢指标的异常与心衰的预后指标具有相关性[11]。近年欧洲的研究也表明，糖代谢异常还与慢性收缩性心衰患者左心室收缩功能储备及活动耐力下降明确相关[12]，这一结果可以从心脏功能变化上解释合并糖尿病的心衰患者预后较差的原因。

Melenovsky 等[13]的研究显示，对于既往不合并糖尿病的晚期心衰患者，糖原水平的增加及空腹血糖水平的下降均与不良心血管事件具有相关性。而另一项国外研究则显示，对于不合并糖尿病的心衰患者，血糖每升高1 mmol/L，其10年死亡率将升高5%，但对于既往合并糖尿病的心衰患者，血糖水平达到200 mg/dl（11.1 mmol/L）的患者的死亡率才会增加[14]。我国学者也曾对心衰患者的糖代谢水平与预后的相关性进行研究，结果表明，合并糖尿病是心衰患者1年内全因死亡的独立危险因素，而对于非糖尿病的心衰患者,合并空腹血糖受损是其死亡的独立危险因素[15]。

然而，低血糖可诱发各种心律失常、血栓形成、甲状腺功能异常以及炎症反应，这些均会对心衰患者的预后造成不良影响[16]。因此，心衰患者发病后合并糖代谢紊乱对其预后有重要的影响，对于血糖的管理有重要意义。

2 血糖管理的目标

ACCORD研究[17]表明，对于2型糖尿病患者强化降糖虽可以预防或延缓糖尿病微血管并发症，但会增加心血管疾病的死亡率。而对于心衰合并糖尿病的患者，强化降糖不但无明显获益，而且出现低血糖的风险增加[18]，因此，有必要结合心衰的预后制定相应的血糖控制目标。

近年来，国内外糖尿病指南均推荐糖化血红蛋白（HbA1c）作为反应血糖控制的指标。并推荐其目标值为7%，强调根据不同的情况制定个性化的管理目标[19]。荟萃分析指出，高水平的HbA1c与心衰事件发生率增加显著相关[20]。回顾性研究表明，HbA1c与心衰合并糖尿病患者的死亡率呈U型曲线，死亡风险最低的HbA1c范围在7.1%～7.8%[21]。而英国1 447例的人群队列研究也得出类似的结果，但研究得出的风险最低点所对应的HbA1c水平在7.1%～8.0%[22]。Tomova等[23]则分别研究了糖尿病与非糖尿病心衰患者HbA1c水平与预后的相关性，研究发现，对于合并糖尿病的心衰患者，HbA1c每升高1%，心衰患者的死亡的相对危险度将下降15%，而对于不合并糖尿病的心衰患者却没有这种相关性。由此可以看出，心衰患者的血糖控制水平与心衰预后密切相关。基于以上HbA1c水平与心衰预后相关的研究证据，我国的专家共识中指出，对于纽约心脏学会的Ⅲ～Ⅳ级心衰患者，HbA1c的控制目标可适当放宽至8.5%以下[24]。

3 血糖管理的药物选择

虽然目前已经认识到血糖控制水平与心衰患者的预后密切相关，也曾将血糖作为心衰管理的新靶点，但如何选择合适的药物，在优化血糖管理的同时改善心衰的预后，是目前面临的挑战。自从罗格列酮事件[25]以后，降糖药物的心血管风险开始受到重视。基于目前的研究结论，我们将降糖药物分为具有心衰安全性的药物和降低心衰发生的药物。

3.1 具有心衰安全性的药物

目前，根据大型临床试验研究得出的结果，具有明确的心衰安全性的药物包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1），二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂两种新型降糖药物。

GLP-1激动剂作为一种促进胰岛素分泌的激素，其受体广泛表达于心脏及血管组织中。内源性胰高血糖素样肽（GLP）可以改善血管内皮功能，增加心肌收缩力，增加心肌组织对葡萄糖的摄取，从而对心脏产生保护作用[26]。LEADER研究[27]共纳入9 340例合并心血管危险因素的2型糖尿病患者，中位随访时间3.8年，研究发现，利拉鲁肽相比安慰剂组不增加心衰的住院风险。在最新的LIVE研究[28]中也发现，无论是否合并糖尿病，利拉鲁肽对慢性稳定性心衰患者的左心室射血功能均无明显影响。因此，尽管GLP-1对心衰患者的心脏保护作用未被大型临床试验证实，基于药物安全性考虑，但也可以为心衰患者血糖管理提供新的药物选择[29]。

DPP-4抑制剂，其作用机制主要是通过抑制GLP-1降解而增加体内GLP的各种心脏保护作用。尽管在SAVORTIMI 53试验[30]中发现，服用沙格列汀的患者心衰住院的风险增加了0.7%， 特别是既往有心衰的患者。但其他临床试验结果都证明DPP-4作为心衰患者的血糖管理是安全的。例如，EXAMINE试验[31]中发现，服用阿格列汀相比安慰剂却没有增加心衰住院的风险。同样在TECOS试验[32]中也证实，西格列汀对心衰住院的风险无影响。Toh 等[33]的回顾性队列研究显示，相比其他降糖药物，服用西格列汀和沙格列汀均未增加心衰住院的风险。韩国的人群队列研究也显示，与服用磺脲类降糖药物相比，DPP-4抑制剂没有增加心衰的发病风险[34]。而在美国的观察性研究也到了类似的结果[35]。

3.2 具有降低心衰事件发生的药物

钠-葡萄糖协同转运蛋-2（SGLT-2）抑制剂是唯一能够被证实可降低心衰事件发生的新型降糖药物。其机制主要是通过拮抗钠-葡萄糖协同转运，增加尿中葡萄糖的排出，从而降低血糖。EMPA-REG OUTCOME试验[36]证实，SGLT-2抑制剂-恩格列净治疗组较安慰剂组可明显降低心血管病高危的2型糖尿病患者心衰的再入院率，且这种获益与患者既往是否有心衰无关。与临床试验结果一致，观察性研究结果也证实，恩格列净较其他降糖药物有更多的心血管获益，其中包括心衰发病风险的降低[37,38]。

SGLT-2抑制剂降低心衰再入院率的机制主要是在血流动力学、神经内分泌、代谢、血管内皮途径等方面的影响。它通过降低近曲小管对钠和葡萄糖的重吸收，导致管球反馈重新调节。引起血浆容量的下降而没有进一步的激活交感神经，减少肾小球高滤过对肾脏带来的损伤，从而对肾脏产生长久保护，并改善心衰患者对利尿剂和利钠肽的反应。此外，SGLT-2抑制剂还可以改善心肌代谢和氧化，提高氧的运输，并降低糖尿病患者血管僵硬度并改善的血管内皮功能。这些非降糖的效应使SGLT-2抑制剂成为心衰合并糖尿病患者降糖治疗的首选方案。未来它也可以成为非糖尿病的心衰和慢性肾病患者的治疗药物[39-41]。它可通过利钠利水、降压、降糖、减轻体重等多方面改善血流动力学和代谢方面的参数，在降糖的基础上改善心脏和肾脏功能[42-44]，因此SGLT-2抑制剂是有前途的新药。

关于包括胰岛素，双胍类等在内的传统降糖药物在心衰患者血糖管理中的应用，国内外指南均有详细的阐述。2016年欧洲的心衰指南[4]指出，胰岛素可以增加钠水潴留，可能会导致心衰加重，磺脲类应用也可以使心衰加重，使用时应更加谨慎。 2014年的中国心衰指南[5]明确指出对于合并肝肾功能不全的患者不推荐二甲双胍。而2017年美国糖尿病指南[6]则明确指出，对于慢性稳定性心衰患者，当肾小球滤过率在高于30 ml/min时可以应用二甲双胍，但对于不稳定的、或者住院的心衰患者应避免使用。

有研究表明，对于心衰合并新发糖尿病的患者，β受体阻滞剂的应用可以减少患者的死亡率及病死率[45]。近期对于PARADIGM-HF研究中合并糖尿病的心衰患者的事后分析表明，沙库巴曲/缬沙坦较依那普利组在1年后的HbA1c水平有明显的下降，这些研究提示应用沙库巴曲/缬沙坦治疗合并糖尿病的射血分数减低型心衰患者能够更好的管理血糖[46]。

总结与展望：综上所述，心衰患者本身存在糖代谢紊乱，而糖尿病及其相关的并发症，又是心衰预后的独立危险因素，并且在降糖治疗过程中可能对心衰预后有不同程度的影响，因此，对于心衰患者的血糖管理尤为重要。本文通过阐述心衰患者糖代谢特点及其对预后的影响，确立对于心衰患者血糖管理的重要及特殊性。本文还对心衰患者血糖控制的目标及药物治疗的选择进行了深入的探讨，尤其对SGLT-2抑制剂这种新型降糖药物改善心衰预后的临床依据及内在机制进行了详细的阐述。总之，心衰患者的血糖管理需要更多关注，目前研发的新药已经给我们提出了新的思路，希望将来能有更多的新型降糖药物在控制血糖同时改善心衰患者的预后。