60 min利妥昔单抗快速输注治疗成人B细胞淋巴瘤的安全性：一项单中心、单臂临床试验

刘双娇，孟 伟，张艳彬

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院血液科，北京 100730

ActaAcadMedSin，2018,40(2)：264-267

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合单克隆抗体，能与B细胞表面抗原CD20特异性结合，已被广泛用于B细胞肿瘤[1]。虽然总体而言，利妥昔输注是比较安全的，但输注相关反应发生率不低(首次输注时可高达23%)[2]，而且可能会出现低血压、呼吸窘迫、心脏事件等严重不良反应。为了降低输注相关不良反应，目前多采用缓慢输注，首次使用一般会从50 mg/h起，每30分钟加量50～400 mg/h，整个过程往往需要6～8 h[3]；而后续输注(维持治疗)时，则一般从100 mg/h起，每60分钟加量100～400 mg/h，即使这样，也会耗时4 h左右[1]。输注时间长，一方面增加了患者就诊时的不适、延长了陪同家属的等待时间；另一方面，占用了大量的医疗资源：由于耗时长，许多中心只能针对住院患者使用本药，而不能在化疗门诊或日间病房常规开展利妥昔单抗输注。随着利妥昔单抗进入我国医保，患者的用药需求激增，亟需验证更短时间输注方案的安全性，以探索未来门诊或日间病房使用本药进行维持治疗的可行性。国外目前已有两种比较成熟的利妥昔单抗快速输注方案[4]，分别为60 min和90 min方案，用于首程利妥昔单抗治疗后的维持治疗。两种方案的安全性均已得到较多国外文献的支持，但国内中心的数据相对较少，广东省人民医院曾报道了177例患者使用90 min方案的安全性数据[5]，证实本药采用90 min方案对于中国患者的安全性。北京协和医院血液科病房自2015年，开展使用60 min输注方案的前瞻性研究，取得良好的安全性数据，现分享如下。希望能为未来其他中心采用该方案输注提供支持，并帮助推广利妥昔单抗在门诊或日间病房使用。此外，虽然年龄并非患者使用利妥昔单抗治疗后出现不良反应的公认危险因素[6]，但对于化疗门诊或日间病房医护人员，对老年患者总有额外顾虑。为了解除该顾虑，本研究纳入超过200例65岁以上的老年患者，分析老年患者门诊或日间病房使用快速输注方案的可行性。

对象和方法

对象选取2015年2月1日至2016年7月1日在北京协和医院血液科住院的确诊B细胞淋巴瘤患者，诊断标准参照WHO的淋巴瘤诊断指南。入选标准：(1)符合B细胞淋巴瘤诊断，具有利妥昔单抗治疗适应证，并且已接受至少1程常规方案利妥昔单抗输注治疗；(2)年龄为18岁以上；(3)无重要脏器受累，美国东部肿瘤协作组评分≤2；(4)已签署知情同意书。排除标准：(1)孕期或哺乳期患者；(2)血清学检测人类免疫缺陷病毒阳性或乙型肝炎病毒感染而未进行处理；(3)严重肝脏或肾脏功能不全；(4)严重心血管疾病；(5)既往曾发生利妥昔单抗相关不良反应或在首程利妥昔单抗使用过程中出现不良反应。按照年龄(65岁)将其分为老年患者组及非老年患者组。本研究已通过北京协和医院伦理委员会审核，所有受试者均签署知情同意书。

方法采用前瞻性单臂临床研究。所有患者第一程化疗均采用利妥昔单抗剂量为375 mg/m2标准输注方案，即初始滴注速度50 mg/h，最初60 min过后，每30分钟增加100 mg/h，直至最大速度400 mg/h。第2程及以后化疗采用60 min快速利妥昔单抗输注方案。

快速输注方案：利妥昔单抗标准治疗剂量为375 mg/m2(体表面积)，具体输注方案：标准剂量的利妥昔单抗入液于500 ml 0.9%氯化钠注射液静脉输注，初始15 min输注速度为100 mg/h，余下的剂量在45 min内完成[4]，没有最大输注速度，可达700 mg/h以上。治疗前常规使用苯海拉明10 mg肌注以及地塞米松2～5 mg静脉注射预处理；治疗中持续心电监护，记录患者症状、生命体征及护理信息。根据常见不良反应事件评价标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)4.0对利妥昔单抗输注不良反应进行分级[7]，若患者出现3～4级不良输注反应，则立即终止试验，予以对症处理，下一疗程改用常规利妥昔单抗输注方案；相反，若患者未出现3～4级不良输注反应，下一疗程可继续选择60 min快速利妥昔单抗输注方案。

结局指标采用临床输注不良反应CTCAE 4.0对利妥昔单抗输注不良反应进行分级[7]。1级：轻度，无症状或轻微，仅为临床或诊断所见，无需治疗；2级：中度，需要较小、局部或非侵入性治疗，与年龄相当的工具性日常生活活动受限；3级：严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命，导致住院或者延长住院时间，致残，个人日常生活活动受限；4级：危及生命，需要紧急治疗；5级：与不良反应相关的死亡。

统计学处理采用SPSS 21.0统计软件，实验数据以均数±标准差表示。对于小于65岁组和65岁及以上组的不良反应率比较采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况共820例患者纳入此研究，<65岁组610例(74%)、≥65岁组210例(26%)，男性患者400例(48.8%)、女性患者420例(51.2%)。疾病类型以弥漫大B淋巴瘤为主[430例(52.4%)]；此外，还有滤泡淋巴瘤80例(9.8%)、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤100例(12.2%)、套细胞淋巴瘤60例(7.3%)、小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞性白血病60例(7.3%)、Burkitt淋巴瘤20例(2.4%)、浆母细胞淋巴瘤10例(1.2%)、其他60例(7.3%)。820例患者共接受2380次输注，平均输注例次为2.9次。

临床输注中不良反应发生情况共纳入2380例次快速利妥昔单抗输注，共记录到100例次利妥昔单抗输注相关不良反应：鼻子瘙痒 12例(12%)、胸闷气短40例(40%)、头晕10例(10%)、心悸10例(10%)、发热9例(9%)、头痛9例(9%)，另有10例患者无不适主诉，由实验室检查提示异常(10%)。根据CTCAE 4.0分级，1级占60%、2级占30%、3级占10%，未出现4级及以上不良反应。总体不良反应发生率为4.20%。其中以胸闷、气短等呼吸系统症状为主，轻症患者鼓励适当休息和调整呼吸节律，适当予以吸氧等对症治疗；1例重症患者临床表现为发热、头痛，伴有心悸、胸闷，立即停止输注利妥昔单抗，遵医嘱予以吸氧、降温等治疗，之后症状逐渐改善，下程化疗改用标准利妥昔输注方案，未出现远期并发症。9例患者出现中度发热症状，体温最高38.1℃，予以湿敷、冰敷物理降温治疗，体温降至正常。此外，12例患者出现鼻部瘙痒等过敏反应，在用药30 min后出现，遵医嘱降缓利妥昔单抗输注速率，顺利完成输注。

老年患者及非老年患者不良反应发生情况65岁及以上的老年患者210例，最高年龄87岁，共完成460例次快速利妥昔单抗输注，出现20例次利妥昔单抗输注相关不良反应，发生率为4.3%，其中1～2级不良输注反应发生率为2.2%，3～4级不良输注反应发生率为2.2%，未见4级或以上不良反应。就总体不良反应发生率进行比较，65岁以下组(非老年患者)不良反应发生率为4.17%，65岁及以上组(老年患者)不良反应发生率为4.35%，采用卡方检验比较，两组差异无统计学意义(χ2=0.3，P=0.862)。而针对不同分级(1～3级)不良反应发生率进行亚组分析，差异亦无统计学意义(χ2=0.3，P=0.862)。

讨 论

因利妥昔单抗输注具有较高不良反应发生率[4]，首次输注往往采用缓慢输注方案[3](耗时6～8 h)。后续输注虽可适当加快速度，按照目前给药方案，往往也需4 h左右，加上就诊流程耗时，往往会超过常规门诊单元(半日，约4 h)的允许时间，因此难在门诊化疗或日间病房常规开展。对于首次输注未发生明显不良反应的患者，为了提高患者就诊舒适程度和节约医疗资源，国外已有成熟的90 min方案(前30 min 给予20%药量，后60 min给予80%的药量)[4]和60 min方案(初始15 min后逐渐加量，60 min内完成输注)[8- 11]，由于两种方案均已被证实安全，本研究采用更节约医疗资源的60 min方案。既往采用60 min输注方案的文献中，Byrd等[8]、Provencio等[9]、Siano等[10]、Tuthill等[11]分别纳入33、40、32和54例淋巴瘤和/或免疫性血小板减少症患者，采用苯海拉明、对乙酰氨基酚联合或不联合糖皮质激素进行预处理，进行60 min利妥昔单抗输注。与本研究结果类似，上述研究均未记录到4级或5级的不良反应。本研究是一项纳入820例患者的较大规模的60 min利妥昔单抗输注方案研究，证实利妥昔单抗60 min输注方案对于使用本药进行维持治疗(非第1次用药)的中国患者的安全性。本研究显示，在中国患者中采用60 min快速利妥昔单抗输注，未出现4～5级不良反应，总体不良反应发生率为4.20%，与国外文献[4]快速输注的不良反应发生率接近。

利妥昔单抗输注相关不良反应的确切机制尚不清楚，有研究认为可能和炎性细胞因子释放有关[12]。目前有预测模型认为惰性淋巴瘤、巨块型病变、B症状、血中白细胞介素- 2受体水平、骨髓侵犯可能与出现输液反应相关，但年龄似乎并非出现输注不良反应的危险因素[6]。尽管如此，由于高龄人群特殊性，部分中心对于高龄患者进行门诊或日间病房输注存在顾虑。为了消除这种顾虑，本研究专门对老年患者(65岁以上)的输注安全性进行了补充分析。研究表明在纳入超过200例老年患者的情况下(最高年龄为87岁)，仍然证实60 min快速输注方案对于老年人群的安全性。事实上，由于老年人群体质弱、难于久坐、就诊需家人请假陪伴等因素，笔者认为老年患者尤其适用60 min快速输注方案，该方案不仅能增加患者的舒适度，还能减少家属请假和陪伴时间，显著降低经济学成本。

利妥昔单抗快速输注方案安全性已得到充分证实，英国一项20家肿瘤中心的调查数据表明，已有75%的中心常规采用快速输注方案[4]。国内虽缺乏具体数据，但根据各中心的开展情况，快速输注方案普及率远低于此。由于国内中心目前大量采用常规输注方案(4 h)，国内输注利妥昔单抗的患者往往需要住院治疗，这对于医疗资源本来就相对匮乏的中国，增加了更多的医疗负担。2017年，包括利妥昔单抗在内的多种抗肿瘤药物进入医保，预期用药患者数量将激增，现有医疗供给体系如何面临此种挑战，值得思考。本研究为迎接这种挑战提供了一种可行的思路：在不影响患者安全的条件下，采用60 min快速输注方案，将利妥昔单抗的维持治疗在门诊或日间病房广泛开展，从而达到在目前医疗规模下增加供给、减少耗费的目的。研究局限性：虽然本研究样本量较大，但只是一项单臂的研究，没有设置对照组，不良反应发生率主要和既往研究报道值进行比较。未来可考虑开展采用标准输注方案作为对照组的研究，比较快速输注和目前常用输注方法的安全性。

60 min利妥昔单抗快速输注方案，不良反应发生率低，且严重程度不高，对于非首次使用本药的中国患者是一种安全的选择。对于老年患者，本方案的安全性仍然具有保证；而且考虑到老年患者的特殊情况，相对于耗时较长的常规方案，快速输注方案可能更加适用。

(志谢：感谢张路医师在本文撰写过程中提供的帮助)

[1] Patel J，Ho M，Ho V，et al. Rapid infusion rituximab for maintenance therapy：is it feasible? [J]. Leuk Res Treatment，2013，2013：629283. DOI：10.1155/2013/629283.

[2] Pritchard CH，Greenwald MW，Kremer JM，et al. Safety of infusing rituximab at a more rapid rate in patients with rheumatoid arthritis：results from the RATE-RA study [J]. BMC Musculoskelet Disord，2014，15：177. DOI：10.1186/1471- 2474- 15- 177.

[3] Rituxan. South San Francisco，CA：Genentech，2010.

[4] Atmar J. Review of the safety and feasibility of rapid infusion of rituximab[J]. J Oncol Pract，2010，6(2)：91- 93. DOI：10.1200/JOP.200001.

[5] Zhao W，Gao Y，Bai B，et al. Safety and efficacy of non-initial rapid infusion of rituximab plus chemotherapy in Chinese patients with CD20+non-Hodgkin’s lymphoma[J]. Expert Opin Drug Saf，2015，14(1)：21- 29. DOI：10.1517/14740338.2015.988138.

[6] Hayama T，Miura K，Uchiike A，et al. A clinical prediction model for infusion-related reactions to rituximab in patients with B cell lymphomas[J]. Int J Clin Pharm，2017，39(2)：380- 385. DOI：10.1007/s11096- 017- 0429- 3.

[7] Chiang J，Chan A，Shih V，et al. A prospective study to evaluate the feasibility and economic benefits of rapid infusion rituximab at an Asian cancer center[J]. Int J Hematol，2010，91(5)：826- 830. DOI：10.1007/s12185- 010- 0583- z.

[8] Byrd JC，Murphy T，Howard RS，et al. Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinical activity and acceptable toxicity[J]. J Clin Oncol，2001，19(8)：2153- 2164. DOI：10.1200/JCO.2001.19.8.2153.

[9] Provencio M，Cerdeira S，Bonilla F，et al. Rapid-infusion rituximab in lymphoma treatment[J]. Ann Oncol，2006，17(6)：1027- 1028. DOI：10.1093/annonc/mdj103.

[10] Siano M，Lerch E，Zucca E，et al. A phase Ⅰ-Ⅱ study to determine the maximum tolerated infusion-rate of rituximab，with a special emphasis on monitoring the effect of rituximab on cardiac function[J]. Clin Cancer Res，2008，14(23)：7935- 9739. DOI：10.1158/1078- 0432.CCR- 08- 1124.

[11] Tuthill M，Crook T，Corbet T，et al. Rapid infusion of rituximab over 60 min[J]. Eur J Haematol，2009，82(4)：322- 325. DOI：10.1111/j.1600- 0609.2009.01215.x.

[12] Chung CH. Managing premedications and the risk for reactions to infusional monoclonal antibody therapy[J]. Oncologist，2008，13(6)：725-732. DOI：10.1634/theoncologist.2008- 0012.