PET/CT对帕金森病早期诊断价值的研究

崔丽莉，程 刚

（重庆医科大学附属第一医院核医学科，重庆 400016）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）一种神经系统变性疾病，60岁以上人群患病率为2%。病理特征是黑质多巴胺能神经元变性缺失使多巴胺含量不可逆地下降。临床表现主要为静止震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等。PD的病理学改变在临床症状出现之前就可以发生，这个阶段称为亚临床阶段，常会出现自主神经功能紊乱、睡眠障碍、嗅觉障碍、认知障碍和精神症状等非运动症状。

PD的病情评估采用Hoehn-Yahr分期：Ⅰ期：单侧受影响；Ⅱ期：双侧受影响但无姿势平衡障碍；Ⅲ期：出现姿势平衡障碍，常容易跌倒；Ⅳ期：独立行走有困难，日常生活需要照顾；Ⅴ期：须依赖轮椅，或者无法起身。

PD的病因及发病机制至今仍未彻底清楚，病情随时间推移而发生不可逆地进展，严重限制了患者的活动，缩短生存期，降低生活质量，晚期常因卧床导致肺炎及尿路感染而死亡。而目前诊断主要依靠症状、体征及左旋多巴治疗的疗效来综合考虑后诊断，但大多数PD患者早期（Hoehn-YahrⅠ、Ⅱ级）临床症状不典型。从多巴胺能神经元变性，到多巴胺含量减少，再到出现临床症状，需要较长的时间，当出现明显临床症状时已经多为中晚期（Hoehn-YahrⅢ～Ⅴ级），此时多巴胺能神经元毁损已达50%～80%[1]，壳核区总体缺损30%～55%[2]，且此时多巴胺能神经元功能减低已经持续了至少6年以上的时间。

PD的临床表现与各种帕金森综合征表现类似，临床诊断的正确率为75%，而早期诊断准确率为53%[3]，可见当患者出现明显临床表现时诊断并不非常困难，难点在于亚临床阶段及早期（Hoehn-YahrⅠ、Ⅱ级）诊断。PD患者多巴胺能神经元按一定速度减少[4]，壳核区8%～12%/年，尾状核4%～6%/年，明显高于因年龄因素引起的减少（壳核区0.5%/年，尾状核区0.7%/年）。但随着疾病的进展，多巴胺能神经元功能减低速度逐渐变缓，即早期病情进展较快，随着病情进展，变化越来越小。尽早确诊后替代治疗及神经保护可以明显改善患者的预后[5]、提高生活质量，因此早诊断（包括亚临床阶段及Hoehn-Yahr分期的早期）尤其重要但又非常困难。PET/CT可显示脑的代谢和结构，作为功能和解剖结合的影像方法，对于PD的早诊断有重要价值。

1 PD的PET/CT显像的优势

CT、MRI对PD的诊断有一定意义，对发现脑结构异常有一定的帮助，但PD早期并没有特征性脑结构异常，因此阳性率不高。在疾病的中晚期才可能会出现解剖结构异常，因此对PD的早期诊断价值不高。PET/CT和SPECT均可用于PD的早期诊断，其中以PET/CT较SPECT图像更清晰，灵敏度更高，发现病灶更细致，对早期诊断价值更大。

PD的病理涉及多个方面：多巴胺能神经元变性缺失导致能量代谢降低；多巴胺能神经元缺失导致多巴胺合成降低；突触前膜多巴胺转运体（Dopamine transporter，DAT）的改变；突触后膜多巴胺受体（Dopamine receptor，DR）的改变等。因此PET/CT显像剂也切入其病理特点，主要从以上几个方面的变量入手制备放射性示踪剂显示PD的代谢情况。在此仅从常见的几种显像方法对PD早期诊断的应用进行综述。

1.1 葡萄糖代谢显像：18F-FDG显像

18F-FDG（18F-脱氧葡萄糖）是目前最常用的、最成熟的显像方法。脑以葡萄糖作为最主要能源，因此葡萄糖代谢可反映脑内神经元的活性，PD患者18F-FDG显像的原理是患者多巴胺能神经元变性缺失、神经元数量减少导致能量需求减低，对葡萄糖摄取减少，因此葡萄糖代谢减低。

已有18F-FDG显像[6-8]等很多研究成功复制和验证了PD相关代谢模式（PD-related motor pattern，PDRP）：早期苍白球、壳核、丘脑、脑桥、脑干、小脑、感觉运动区的高代谢，中晚期上述区域代谢进一步升高、范围进一步扩大，并出现运动前皮质、顶枕叶皮质代谢减弱，程度逐渐加重。这种代谢模式为 PD 特有，在多系统萎缩（Multiple system atrophy，MSA）、进行性核上麻痹（Progressive supranuclear palsy，PSP）、皮质基底节变性（Corticobasal degeneration，CBD）患者中不存在，因此有利于鉴别诊断。这种模式主要是由于多巴胺能神经元变性缺失所致多巴胺能递质减少，从而导致基底节间接通路抑制活性增强，导致苍白球、丘脑的代谢增加；此外，基底节直接通路易化活性降低，导致抑制性输出增多，出现运动前皮质代谢降低导致一系列运动减少症状[9]。

有研究[10]提示PD患者早期尾状核、壳核代谢降低，且部分Hoehn-YahrⅠ级患者无症状肢体对侧纹状体代谢已降低，表明18F-FDG显像有助于发现早期PD患者纹状体功能的变化而实现早期诊断，但虽然敏感性较高，特异性却较差，原因主要是和不典型帕金森综合征难区分。然而，显像后处理从最初的感兴趣区（Region of interest，ROI）发展到统计参数（Statistical parametric mapping，SPM），使图像更加直观和标准化，最近Garraux等[11]和段中响等[12]研究了基于18F-FDG显像的相关向量机分类（Relevance vector machine，RVM）技术，使早期PD和不典型帕金森综合征容易区分，使得18FFDG显像具有鉴别诊断价值，因为临床上PD的误诊多数来源于不典型帕金森综合征。最近Tripathi等[13]研发一项自动化鉴别诊断程序，即使在病情早期也能够鉴别诊断PD、MSA和PSP。

综上，PD患者18F-FDG显像的PDRP模式可作为PD诊断、鉴别诊断、病情评估的手段和治疗方法的评价指标，具有较高的临床价值，既往认为其对早期诊断的特异性不高，但最近的新的图像处理技术、更加细致的显像特点分析、更智能的自动化诊断程序使得其可能具备早期诊断的价值。

1.2 多巴胺能神经元突触前功能显像

1.2.1 DAT显像

DAT是多巴胺能神经元突触前膜的一种膜蛋白，它可以在多巴胺能神经元发放神经冲动后把突触间隙的多巴胺转运回突触前膜再利用或进一步分解，因此可以影响多巴胺的浓度。它的数量与多巴胺能神经元数量，能够直接反映突触前膜多巴胺能神经元的变化，比突触后膜的多巴胺受体变化更早、更直接、更敏感。由于多巴胺能神经元的减少和DAT数量减少正相关，两者相关性较好，即使替代治疗使患者症状改善，DAT也进行性、不可逆地下降，这与PD病情不可逆进展的特点相符合。

早期变化：突触前膜的DAT在疾病早期就有降低，且早期减少更快，以壳核明显，并且从壳核后部到前部呈梯度变化，双侧不对称。Nurmi等[14]研究表明早期PD患者的壳核、尾状核的DAT每年分别减少13.1%、12.5%，而正常对照者则是2.1%、2.9%，可见PD患者较正常人DAT下降更明显、更快。病理学上也证实壳核细胞的损失更严重，在运动症状出现的10年前就出现了后壳核中的DAT下降[15]，并且后壳核DAT减少也最显著[16]。

虽然DAT在PD早期也存在代偿，但代偿的结果却使得DAT进一步减少，这是因为随着多巴胺神经元减少而减少的DAT降低了多巴胺再摄取，使多巴胺更多地保留在突触间隙中发挥作用起到反馈调节作用。可见DAT是反映DA系统功能的重要指标，是目前诊断PD最敏感的标志物，可为早期甚至亚临床期 PD诊断提供客观指标。

较多的中外研究[17-20]对于DAT显像结果较一致：PD患者纹状体DAT摄取值降低，后壳核降低更明显，两侧不对称。早期PD患者DAT不对称降低，患侧肢体对侧尾状核、前壳核和后壳核已经出现DAT下降，且患侧肢体对侧较同侧下降更明显，以壳核为甚；晚期纹状体DAT摄取值呈双侧对称性显著降低。提示PD早期患者患肢对侧的基底节区受损程度比另一侧重，这与临床表现相一致：多数PD早期患者多为一侧肢体起病，后再累及另一侧，表现为起病肢体的不对称性。同时与病理也相符：PD早期患者的黑质受损不对称，患肢对侧的黑质纹状体损害重于同侧。而后壳核损害最明显。其中腹外侧黑质在病理上是PD受损最严重的区域，病变首先累及壳核中后部，其次是壳核头和尾状核，这可能是后壳核接受了最多的腹外侧黑质投射所致。实现了临床表现、病理诊断、影像学表现的三者统一。可见DAT显像不仅可用于PD的早期诊断，还可鉴别早期和晚期，评估病情严重程度。

但焦方阳等[21]研究发现DAT显像无法鉴别PD的不同临床亚型（明显震颤型和无明显震颤型）。许靖等[22]的研究也证实11C-CFT显像对不同年龄亚型及不同震颤亚型鉴别意义不大。杨晖等[23]的研究发现PD患者纹状体DAT分布不对称程度高于MSA患者，提示11C-CFT PET/CT显像可用于鉴别MSA与PD。尾状核/壳核比值可能有助于PD、MSA和PSP的鉴别诊断。

目前主要是可卡因系列衍生物作为DAT的显像剂，11C-β-CFT是DAT显像早期临床诊断PD的一种重要手段，能够直接反映DAT的减少，对病情评估有重要作用，其对DAT的特异性较高，优于11C-β-CIT，在PD的诊断和病情评估方面发挥重要作用，对PD的诊断具有较高的敏感性和特异性。

此外，DAT显像还可以与非影像学方法相结合，预测PD的潜在发展趋势。Ponsen等[24]的前瞻性研究显示12.5%存在嗅觉障碍的PD高危人群最后会发展为临床PD。Iranzo等[25]研究发现快动眼睡眠障碍患者也有发展为PD的高风险，如果患者同时存在快动眼睡眠障碍及纹状体DAT降低，则其在2.5年后有30%的可能性发展为以PD为主的神经退行性疾病。Adams等[26]则在LRRK2基因突变的无症状人群中发现DAT摄取的轻度异常。提示DAT显像和以上检测方法的结合对于亚临床期PD的诊断具有价值。

综上，对于PD的早期诊断来说，DAT显像是目前影像诊断中的最佳选择。虽然也存在局限性：无法鉴别PD不同临床亚型，对PD、MSA等神经系统变性病鉴别能力稍差[27]，且疗效评估不如18F-FDG显像。

1.2.218F-dopa显像

多巴胺是多巴胺能神经元合成的神经递质，因此18F-dopa可以透过血脑屏障，与黑质纹状体内的多巴胺能神经元上的多巴胺受体结合发挥作用，18F-dopa显像反映的是黑质纹状体突触前多巴脱羧酶的活性，该酶的活性与多巴胺能神经元数目密切相关。PD患者多巴胺合成减少，因此18F-dopa显像可反映基底多巴胺代谢情况。

有研究[28]表明PD患者18F-dopa显像为纹状体区（壳核、蓝斑、内侧苍白球、尾状核、下丘脑区等）摄取减少，双侧壳核和尾状核显像剂摄取减少且不对称，以后壳核最明显，其中部分患者蓝斑区和内侧苍白球代谢高于对照，随访发现1年后上述两区18F-dopa的代谢低于对照组，认为可能与早期代偿相关。提示患者虽然存在多巴胺能神经元缺乏，但多巴胺的降低不是在疾病早期就出现，只有随着病情进展到中晚期无法代偿，纹状体区对多巴胺的摄取才开始下降。这是因为在PD早期，残留的多巴胺能神经元的多巴胺合成能力、多巴脱羧酶活性出现代偿性增高，抵消了部分多巴胺代谢降低的程度，期间甚至可能出现代谢增高的情况。

综上，18F-dopa显像对中晚期PD患者具有较好的诊断价值，但不能真实地反映早期多巴胺代谢情况，因此早期诊断价值较低，不如DAT显像敏感。

1.3 多巴胺能神经元突触后功能显像：DR显像

DR有D1～D5五种亚型，PD以D2受体损害为主，表现为数量减少、功能降低。PD早期通过突触前膜DA更新加快和突触后膜DA受体敏感性增加，可使临床症状不出现或不明显。可见D2受体活性早期超敏、晚期低敏，即纹状体多巴胺D2受体在疾病早期功能上调，疾病晚期功能下降。常见的D2受体显像剂是11C-雷氯必利（11C-racloprie，11C-RAC），它与受体具有高亲和度，可用于评估内源性多巴胺的释放量，国外已广泛用于PD的诊断和疗效评价。

大多数早期PD患者患侧肢体对侧壳核的D2受体增多,以后壳核明显[29]，所以临床上常用此显像来辅助诊断PD，表现为纹状体后壳核区的显像剂摄取增多。

D2、D3显像对于鉴别诊断价值较大，研究表明[30]，PD患者早期纹状体后壳核区D2受体增多，而MSA、PSP则减少，准确率达75%～82%。因此，D2受体显像有助于PD和MSA、PSP的鉴别诊断。

可见多巴胺受体显像对鉴别诊断有较大价值，对早期诊断效果欠佳。

2 不同诊断方法的联合

联合其他诊断方法更有利于PD的诊断、鉴别诊断，弥补单一检查的不足，从多个角度评估病理生理变化，对病情进行全面评价。

对于PD高风险人群（比如有PD家族史的人、PD患者的无症状双生子、肢体震颤、快动眼睡眠障碍等）的18F-FDG显像，如果显像结果异常，提示其发展为PD的可能性较大，可见对亚临床阶段PD的诊断也存在应用价值。Tang等[31]发现异常的PDRP在对侧肢体震颤症状出现的2年前就可出现，提示PDRP在亚临床阶段就已经出现，对早诊断可能有价值。快动眼睡眠障碍是PD的危险因素之一，Wu等[32]对这些患者的18F-FDG显像分析，总结并提出了快动眼睡眠期行为障碍相关脑代谢网络模式，这一模式主要表现为脑桥、丘脑、额叶内侧、海马、缘上回、颞下回、小脑后部等脑区的代谢增高及颞上回、枕叶等脑区的代谢减低，该模式与PDRP有部分重叠，且相关性良好，可用于预测患者的转归，可能为PD临床前期诊断提供新思路。

可见对PD高风险人群，应用DAT或FDG等功能影像学手段结合嗅觉测试、睡眠障碍等筛查的综合评估，可作为未来对于症状前期PD早期诊断的研究发展方向。

3 不同PET显像方法的比较

目前影像学表现已经纳入PD的次要诊断标准中，可见功能显像对于诊断确实有价值。

常见PET显像的对比：①18F-FDG显像：应用广，PDRP模式成熟；亚临床期诊断和早期诊断相当有效；容易区分不典型帕金森综合征。②DAT显像：敏感，准确，与病情严重程度相关；亚临床期诊断和早期诊断非常有效；但无法鉴别PD亚型，对不典型帕金森综合征鉴别能力稍差。③D2受体显像：早期高功能，晚期低功能；亚临床期诊断和早期诊断有效；可鉴别不典型帕金森综合征。④18F-dopa显像：早期有代偿，用于评估病情；亚临床期诊断和早期诊断可能有效；鉴别力差。

DAT显像已经得到公认可用于PD的早期诊断，DAT正常时排除PD的准确率可达97%[33]，是PD早期诊断的最佳选择。18F-FDG应用最广，应用价值较高，对早期诊断有效。DAT显像的异常结果可作为症状前期多巴胺能系统出现功能异常的指征，而FDG显像结果异常则提示出现临床症状。DAT早期诊断及评估疗效优于D2受体显像，随时间延长两者在判断疗效方面无明显差异[34]。其中DAT显像是目前对早期PD最有临床价值的显像方法；D2受体显像及葡萄糖显像有利于鉴别诊断。

PET具有功能成像的作用，目前仍是诊断PD最敏感、有效的影像学方法，但是检查费用昂贵、技术要求高限制了其广泛应用。PET具有高空间分辨率和图像质量，是一种安全有效的核医学显像技术，对PD的早期诊断切实有效、意义重大，具有较高的临床应用价值，且有重要的发展前景。对于PD的诊断，不仅要选择适合的影像学检测方法，还要根据临床表现选择合适的显像方法和显像剂，并结合其他辅助评测手段，这样才能合理诊断和评估病情。