经颈静脉肝内门体静脉分流术的预后研究进展

张艳飞 综述 陈 平 审校

(内蒙古医科大学附属医院消化内科，呼和浩特 010050)

自1969年Rösch等[1]通过动物实验首次提出经颈静脉肝内门体静脉分流术(transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS)，经过大量临床研究验证，20世纪90年代初TIPS开始被广泛接受并不断应用于临床，因其创伤小、降低门静脉压力效果显著，手术适应证也从最初的肝硬化门静脉高压引起的食管胃底曲张静脉破裂出血和腹水发展到现在的难治性肝性胸腔积液、肝肾综合征、布加综合征、门静脉血栓等，被誉为“肝移植”的桥梁[2]。然而，TIPS在迅速降低门静脉压力同时，也增加肝性脑病的发生率，有可能加速肝病进展甚至降低生存率。因此，如何更好把握适应证并优化术中处理，进而改善预后显得尤为重要。本文就近年来有关TIPS预后的研究进展综述如下。

1 临床及生化指标

1.1 年龄

年龄是影响TIPS预后的重要因素。Lee等[3]对1998～2012年全国住院患者数据分析显示，83 884例TIPS患者整体的住院死亡率为12.3%，30岁以下的死亡率显著低于50～59岁(OR=0.439，P<0.001)，70岁以上的患者，随着年龄增长，死亡风险呈上升趋势。Parvinian等[4]对47例终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分为18～25分的TIPS研究显示，患者年龄与术后90 d死亡率显著相关(P=0.026) ，年龄≥55岁患者的死亡率(12/23，52%)高于年龄<55岁患者(5/24，21%)。Suraweera等[5]对30例年龄≥65岁和30例年龄<65岁的TIPS患者进行病例对照研究，虽然术后30、90 d实验室结果、术后90 d无病生存率均相近(OR=0.86，95%CI: 0.3～2.5，P>0.05)，但老年组住院率(OR=1.76，95%CI: 0.52～5.95，P=0.546)和死亡率(OR=3.3，95%CI: 0.3～14.01，P=0.182)呈增加趋势。Ascha等[6]也认为年龄(OR=1.04，95%CI: 1.02～1.08，P=0.003)可以预测TIPS术后3个月死亡率。

1.2 血清胆红素和血小板计数

血清胆红素升高是肝硬化患者肝衰竭的一个重要标志，同时也与TIPS术后溶血发生密切相关。Rajan等[7]对220例TIPS回顾性分析显示，总胆红素水平可作为术后30 d死亡率的独立预测因素，预测价值与APACHEⅡ评分和Child-Pugh分级相似，术前总胆红素水平在51.3 μmol/L以上，术后每升高17.1 μmol/L，死亡风险增加40%(OR=1.4,95%CI：1.2～1.7)。原姗姗等[8]对25例肝硬化顽固性腹水TIPS研究显示，血清胆红素≥46 μmol/L是预测术后1年生存率的因素(敏感性86%，特异性35%)，胆红素<46 μmol/L和≥46 μmol/L的1年生存率分别为92%和37%(P<0.001)。原姗姗等[9]报道血小板计数是判断乙型肝炎肝硬化高发区TIPS治疗肝硬化门静脉高压、预防静脉曲张再出血患者生存情况的指标，当血小板计数≤47×109/L时术后危险性增加。在上述单个指标基础上，也有学者提出胆红素/血小板组合模型来预测TIPS术后死亡风险。Bureau等[10]对105例顽固性腹水TIPS研究分析，血小板计数和血清胆红素水平均具有独立的预后评估价值，但联合起来可以增加生存预测的准确性，建立血清胆红素/血小板(serum bilirubin/platelet，SB/PLT)模型，将SB<50 μmol/L和PLT>75×1012/L结合起来预测难治性腹水TIPS患者的预后，SB/PLTⅠ表示SB>50 μmol/L且PLT<75×1012/L，SB/PLTⅡ表示SB>50 μmol/L或PLT<75×1012/L，他们认为这个简易评分可以床旁协助选择最佳的治疗方案。

1.3 血清肌酐

血清肌酐是肾功能的常用指标，肝硬化患者肾功能衰竭可能是多因素的，肾前性氮质血症、肝肾综合征、药物性肾损伤和潜在的肾脏疾病都有可能，而肾功能衰竭的出现直接影响预后。Taki等[11]对47例顽固性腹水TIPS的回顾性研究显示，血清肌酐水平低与术后早期应答相关，血清肌酐水平<168.0 μmol/L预示TIPS术后应答良好，早期应答往往预后较好。原姗姗等[8]研究显示，肌酐≥132 μmol/L是预测肝硬化顽固性腹水患者TIPS术后1年生存率的因素(敏感性83%，特异性33%)，血清肌酐<132 μmol/L和≥132 μmol/L的1年生存率分别为89%和43%(P<0.05)。Dhanasekaran等[12]对643例TIPS的多因素分析显示，术前肌酐>176.8 μmol/L是术后30、60 d死亡率的独立预测因素，术后肌酐每升高88.4 μmol/L，30 d死亡风险增加80%(OR=1.8，95%CI：1.3～2.4)。Angermayr等[13]认为即使在肝脏合成功能良好和肾功能正常的患者，肌酐水平也是TIPS术后死亡风险的预测指标。

1.4 趋化因子CXCL9和CXCL11

趋化因子CXCL9、CXCL11均是CXC亚族的成员，与CXCR3结合后，在人类感染肝炎病毒或鼠类免疫细胞介导的肝炎中，对肝脏炎症调节发挥功能性作用[14]。Berres等[15]对103例TIPS研究表明，门静脉压力梯度与门静脉血中CXCL9水平显著相关(r=0.514，P=0.01)，术后门静脉血中CXCL9水平较术前显著下降(P=0.031)。通过生存曲线分析，TIPS术前门静脉血中CXCL9水平对术后6个月、术后2年生存率的预测价值(AUC=0.819，P<0.001；AUC=0.7708，P<0.01)优于MELD评分(AUC=0.7761，P<0.001；AUC=0.7547，P=0.01)和Child-Pugh分级(AUC=0.6552，P=0.055；AUC=0.5877，P=0.2344)。丁远等[16]对80例乙肝肝硬化门静脉高压TIPS的研究结果显示，术前门静脉血清CXCL9水平是患者预后的独立影响因素，CXCL9≥400 ng/L患者平均生存时间明显短于CXCL9<400 ng/L患者。Berres等[17]报道TIPS术前肝静脉血中和术后门静脉血中CXCL11水平增加可以预测TIPS术后长期生存率，术前肝静脉血中CXCL11水平>53.5 ng/L显示更高的5年生存率，中位生存期为713 d，术前肝静脉血中CXCL11水平较低的患者中位生存期为408 d(P=0.023)。

1.5 右心房压力和心肌标志物

进展期肝硬化和门静脉高压患者会出现心肌病，引起左室舒张功能障碍、高动力循环状态、容量负荷过重等，而TIPS会迅速增加右心室的前负荷和后负荷，导致明显心功能衰竭、肺动脉高压甚至死亡。Parvinian等[18]对101例TIPS回顾性分析，基础右心房压力、TIPS术后右心房压力与术后30 d(P=0.045，P=0.044)和90 d(P=0.029，P=0.012)的死亡率显著相关，右心房压力升高是TIPS术后早期死亡率的重要预测因素，基础和术后右心房压力较低与生存改善有关，因此，应在术前将患者的心功能和液体状态调整到最佳。Ascha等[6]对418例门静脉高压TIPS进行研究，术前右心房压力>9 mm Hg对于预测术后3、12个月死亡率的特异性分别为81%和66%，术后右心房压力改变可以预测长期死亡率(每改变1 mm Hg,HR=1.03,95%CI：1.01～1.06，P<0.012)。COX生存分析显示，肝功能较差、门静脉高压、急诊TIPS和脾切除术患者术后右房压升高很快，与死亡率增加有关。Vasatova等[19]对55例TIPS研究显示，心肌标志物对判断肝硬化TIPS患者术后1年的死亡率有价值，术前超敏心肌钙蛋白T(high-sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT)和脂肪酸结合蛋白(fatty acid binding protein，FABP)浓度升高与预后较差相关(hs-cTnT：P=0.018；FABP：P=0.016)。

1.6 肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)

HVPG是反映肝硬化门脉高压的一项客观指标，通常与消化道出血并发症相关。Dhanasekaran等[12]报道对于曲张静脉破裂出血的患者，TIPS术前HVPG>20 mm Hg是术后30、60 d死亡率的独立预测因素，对于腹水或胸水患者并无相关性。徐征国等[20]对58例肝硬化曲张静脉破裂出血行TIPS研究显示，对于Child-Pugh分级、年龄、肝性脑病病史等基本一致的患者，门静脉压力基础越高，越容易术后再出血，TIPS术后将门静脉压力水平控制在(21.21±2.90) mm Hg以下，门静脉压力下降程度低于36%～40%，既可以降低术后再出血的发生率，亦可以避免肝性脑病的发生。

1.7 早期TIPS

与择期TIPS相比，急诊TIPS出现并发症和术后死亡的比例较高，均与术前严重的临床和实验室指标有关。Dhanasekaran等[12]报道急诊TIPS术后30、60 d死亡率较高，分别为41.8%(28/67)和58.2% (39/67)，急诊TIPS患者术前MELD评分(均值19.2分)明显高于择期TIPS患者(均值16.7分)(P=0.012)。但Ruizblard等[21]报道早期TIPS (出血72 h内)可以降低再出血率、改善生存率，副作用较少(与药物、内镜等传统治疗方式相当)。对于高风险患者(Child-Pugh C级<14分，Child-Pugh B级活动性出血)，应由经验丰富的医疗中心实施，遵照BavenoⅥ门静脉高压共识指南[22]。Halabi等[23]对9个随机对照研究包括608例肝硬化早期TIPS进行荟萃分析显示，早期TIPS(出血5 d内)与术后1年死亡风险(RR=0.68，95%CI： 0.49～0.96，P=0.03)及曲张静脉再出血风险(RR=0.28，95%CI：0.20～0.40，P<0.001)显著下降相关，与内镜下治疗相比，早期TIPS可以将1年死亡率降低32%，再出血风险降低72%。Njei等[24]对2000～2010年国家住院数据库中142 539例食管静脉曲张破裂出血和失代偿期肝硬化进行多因素分析，与未接受TIPS相比，早期TIPS(急性食管静脉曲张破裂出血接受过一次内镜下治疗且入院3 d内)与住院死亡率(RR=0.87，95%CI：0.84～0.90)和再出血率(RR=0.56，95%CI：0.45～0.71)下降有关，肝性脑病发生率并没有增加(RR=1.01，95%CI：0.93～1.11)。

2 不同评分系统

2.1 Child-Pugh分级

Child和Turcotte 1964年提出Child-Turcotte分级，1972年Pugh对其修改形成Child-Pugh分级，用于判断肝硬化患者的预后，包括胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、腹水和肝性脑病5个观察指标[25]。Angermayr等[13]认为对于等待肝移植器官分配的患者，MELD评分评价疾病严重指数优于Child-Pugh分级，而TIPS是针对所有患者，无须根据病情严重程度分级，因此，Child-Pugh分级更适合TIPS患者，简单易行，可将TIPS患者分为高风险和低风险。巨伟等[26]对57例肝硬化顽固性腹水TIPS回顾性研究显示，Child-Pugh分级(HR=1.268，95%CI：1.009～1.594，P=0.042)是术后1年生存率的预测因素，Child-Pugh 8分(敏感性75%，特异性67%)为最佳界值，≤8分和>8分的1年生存率分别为82%和38%(χ2=10.888，P=0.001)。原姗姗等[9]研究认为当Child-Pugh≥9分时，乙型肝炎肝硬化行TIPS术后危险性增加。Child-Pugh分级对分流术患者的预后评估有一定价值，但也存在一些缺陷，如观察指标主观、所有影响预后的因素权重一样、分数的范围有限(5～15分)、未包括其他重要的影响预后的指标等。

2.2 MELD评分

2000年Malinchoc等[27]建立MELD，危险度评分(R)=0.957×loge(血肌酐 mg/dL)+0.378×loge(血清胆红素 mg/dL)+1.120×loge(INR)+0.643×(肝硬化病因：酒精性、胆汁淤积性为0，其余为1)。2001年Kamath等[28]将此模型改良并建立MELD风险评分，MELD风险评分=3.8×loge(血清胆红素[mg/dL])+11.2×loge(INR)+9.6×loge(血肌酐[mg/dL])+6.4×(肝硬化病因：酒精性、胆汁淤积性为0，其余为1)]，并用于预测TIPS患者术后3个月的生存率，MELD评分>18分，患者的平均生存时间为3个月或更短。Zhang等[29]对159例肝硬化TIPS回顾性研究显示，MELD评分以10为界值，可以提供最有效的预后分析。Dhanasekaran等[12]经多因素分析显示，TIPS术前MELD评分>20是术后30、60 d死亡率的独立预测因素。2006年Biggins等[30]将血清钠水平结合到MELD公式中，提出了MELD-Na评分系统。Ahmed等[31]对69例TIPS研究分析显示，对于终末期肝病TIPS患者，6个预测指标(白蛋白、胆红素、肌酐、INR、MELD、MELD-Na)中只有MELD-Na评分对术后30、90 d死亡率的预测具有统计学意义(P=0.028)，MELD-Na评分每升高1分，死亡风险增加1.15倍(95%CI:1.02～1.30,P=0.28)。Guy等[32]对148例TIPS 6个月死亡率的研究分析显示，当MELD评分≤18时判断预后结果存在假阳性，而MELD-Na评分≤15可以提供更准确的预测。2007年Huo等[33]和Luca等[34]相继提出结合血清钠的MESO模型以及结合血清钠和年龄的iMELD模型。文龙跃等[35]通过计算101例TIPS的MELD、△MELD、MELD-Na、MESO及iMELD评分，认为5种评分系统对于肝硬化TIPS患者的预后均有较好的预测能力，但对术后中短期预后的预测能力无明显差异。Gaba等[36]对211例TIPS研究分析，同其他评分系统比较，基于30、90 d ROC曲线下面积，MELD (0.878, 0.816) 和MELD-Na (0.863, 0.823) 评分系统具有最好的预测TIPS术后早期死亡率的能力，二者预测价值相近，根据MELD评分，将TIPS术后风险分为极低危(<10)、低危(11～18)、中危(19～25)和高危(>25)。

2.3 日常生活活动(activities of daily living，ADL)评分

相比有创检查化验和复杂的计算公式，日常生活能力评估简单易行，入院时即可快速完成。Grunwald等[37]认为标准化评估功能障碍可以预测顽固性腹水TIPS患者术后1年的死亡率，评估指标包括逛街、洗熨、行走、打扫、搬运、洗衣、沐浴和穿衣7项日常活动，每项活动分为完全自理(3分)、部分自理(2分)、无法自理(1分)3个等级，分数为7～21分。他们对83例顽固性腹水TIPS回顾性分析，ADL评分增高与术后1年死亡率降低有关，经MELD评分和Child-Pugh分级校正后，功能独立与术后1年死亡率降低相关(OR=0.22，95%CI：0.05～0.77，P=0.02)，ADL评分<21分的患者与住院日延长3.4 d显著相关。

2.4 其他评分系统

Gaba等[36]认为其他评分系统如CP评分、Emory评分、预后指数(prognosis index，PI)、急性生理和慢性健康评估Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ)和Bonn TIPS早期死亡率(BOTEM)评分系统对于预测TIPS术后早期死亡率均具有可接受的诊断准确性，但是不如MELD评分系统。这些评分系统大多具有内在缺点，如APACHEⅡ、BOTEM和PI是基于各种急性生理指数，缺乏肝病特异性。CP、Emory、PI和BOTEM有些指标基于主观判断，限制其准确性和可重复性。另外，CP、Emory和BOTEM中的实验室指标超过一定界限就无法区分，而且数值范围狭小。白蛋白-胆红素梯度是近来发展起来的一项评估肝硬化或肝细胞癌肝功能异常的有效工具，在预测生存价值方面等同甚至优于Child-Pugh评分。Ronald等[38]对198例TIPS回顾性研究结果显示，ALBL评分、ALBL分级和MELD均为60 d死亡率和总体生存率的有效预测指标，但MELD优于前者。

3 治疗干预

3.1 抗病毒治疗

我国肝硬化以乙型病毒性肝炎为主要病因，是否正规抗病毒治疗对肝硬化患者的预后至关重要。国内外研究[39，40]表明，抗病毒治疗可以明显降低乙肝后肝硬化患者肝细胞癌的发生和失代偿期肝硬化的进展。然而，对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者TIPS术后的影响，抗病毒治疗是否有效，尚未见相关的国外研究。林静等[41]对110例TIPS预防曲张静脉破裂再出血的失代偿期乙型肝炎肝硬化的研究结果显示，TIPS联合抗病毒治疗在改善长期生存方面优于单纯TIPS，前者5年生存率较后者提高约14.5%，对TIPS联合抗病毒治疗患者进行亚组分析显示，术前基线HBV-DNA>2000 IU/ml的患者，其生存率并不逊于HBV-DNA<2000 IU/ml的患者，2个亚组术后1、3、5年的累积生存率分别为92.5%、84.8%、74.4%和94.4%、88.9%、88.9%。

3.2 应用覆膜支架

Lee等[3]研究显示TIPS患者在过去15年整体的住院死亡率呈下降趋势，尤其是2005年开始引入覆膜支架以后。应用PTFE覆膜支架可提高支架的远期通畅率，肝性脑病、肝功衰竭的发生率及死亡率并不增加，提高TIPS的中远期疗效[42]。胡朋等[43]对71例采用裸支架联合覆膜支架方式建立TIPS分流随访2～63个月，术后1、2、3年的分流道通畅率为87%、72%、61%，肝性脑病发生率为16%、34%、46%，生存率为83%、74%、67%，认为采用裸支架联合覆膜支架方式建立TIPS分流道的中远期疗效与TIPS专用覆膜支架近似。

4 小结

随着TIPS在国内的广泛开展，手术适应证逐渐扩大，手术相关并发症及中远期疗效引起关注。目前，尚无统一的标准评估预后，主要通过术前临床生化指标及各种评分系统评估手术风险，但各种指标及评分系统的有效界值及预测能力各家报道不一，有待更大样本量的临床研究证实术中覆膜支架的应用和针对乙型病毒性肝炎的抗病毒治疗可能改善预后。

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