影像引导经皮冷冻消融术治疗肿瘤应用进展

刘 川，雷丽程，朱 丽，李宏伟，杨汉丰，徐晓雪

(川北医学院附属医院放射科，四川 南充 637000)

近年来，因其独特的优势，影像引导经皮冷冻消融术(percutaneous imaging-guided cryoablation， PICA)已在临床肿瘤治疗中广泛应用。本文主要对冷冻消融的机制及PICA在肿瘤治疗中的临床应用进行综述。

1 冷冻消融的机制和优势

目前常用的冷冻消融设备多利用氦气和氩气循环(焦耳-汤姆逊效应)造成快速冷冻和复温对靶组织进行破坏[1]，其机制主要包括直接物理损伤和血管介导的细胞毒性作用[2]。在快速冷冻和复温过程中，细胞内外冰晶体形成，细胞内脱水和细胞膜/器损伤可致间质水肿、血小板聚集和微血栓形成。经过反复冻融后，可造成永久性微血管闭塞和组织缺血性损伤。冷冻消融治疗另一潜在的机制为冷冻免疫，组织坏死和血管介导的炎性反应使大量抗原呈递给树突状细胞和巨噬细胞，刺激机体产生自体抗肿瘤免疫反应。此外，细胞凋亡也可能在低温损伤中发挥作用[3]。

PICA可在局部麻醉下完成，且患者术中及术后疼痛症状较轻。冷冻形成的冰球CT表现为相对低密度，MR T2WI呈明显低信号，在PICA治疗过程可实时监测肿瘤消融的范围，并观察邻近重要组织器官的情况，以确保冰球可以完全覆盖病灶边缘；通过调节冷冻的功率、持续时间、冻融循环次数、消融针的数目、针距、位置等，可改变冰球形成的大小和形状，以达到“适形”消融肿瘤的目的。通过人工腹腔积液、人工胸腔积液、气体分离等技术，可更好地保护毗邻肿瘤的大血管、神经、肠管等[2]。此外，冷冻消融产生的自身免疫效应，也可增强肿瘤杀伤效果。

2 PICA在各部位肿瘤治疗中的应用

2.1 肺 美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians， ACCP)提出，冷冻消融适于治疗较小的(直径<3 cm)、靠近外周的Ⅰ期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer， NSCLC)和转移瘤[4]。Yamauchi等[5]对34例Ⅰ期NSCLC患者进行冷冻消融治疗，中位随访时间为23个月，局部肿瘤进展率为3%，3年总生存率(overall survival, OS)和无病生存率(disease-free survival, DFS)分别为88%和67%。Zemlyak等[6]对比PICA、射频消融和亚肺叶切除术治疗Ⅰ期NSCLC患者预后，结果显示三者间差异无统计学意义。Yamauchi等[7]回顾性分析24例结直肠癌肺转移患者(55个病灶)的资料，发现PICA治疗直径<1.5 cm的肺转移瘤患者的预后可与手术相媲美。对于肿瘤直径较大、邻近纵隔、心包或胸膜的ⅢB/Ⅳ期肺癌患者，单纯采用PICA或联合放化疗，可有效延长患者生存期[8]。韦英等[9]纳入16项研究的Meta分析结果表明，冷冻消融联合放化疗可明显提高中晚期NSCLC患者的OS，并提高患者生活质量。

由于其自身特点，PICA治疗相关死亡率较低，并发症较少，轻微并发症包括气胸、咯血、胸腔积液、咳嗽、手臂麻痹等，严重并发症包括心脏骤停、血气胸等[5-9]。对进展期肺癌，可联合应用PICA与放化疗、粒子植入等，以提高患者生存率[10]。总之，PICA治疗原发或继发性肺肿瘤安全、有效，可获得较好的短期或中长期预后。

2.2 肝 对于原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)或转移性肝癌患者，冷冻消融是一种安全、有效、微创的治疗方式，由于冷冻消融治疗过程和治疗效果易于监测，尤其适用于位于肝包膜下、膈下或靠近肝门区域的肿瘤[11]。Rong等[12]对866例早期HCC患者进行长期随访研究，结果显示中位生存期达77.9个月，术后1、3、5年OS和局部复发率分别为98.6%、80.6%、60.3%和10.7、22.1%、24.2%。当肿瘤直径>3 cm时，冷冻消融的局部控制率优于射频消融(radiofrequency ablation， RFA)[13]。对中晚期的较大肝癌，PICA联合化疗栓塞(如TACE等)有利于提高疗效[14]。李征等[15]的Meta分析结果显示，与单纯TACE或单纯氩氦刀冷冻治疗相比，TACE+氩氦刀冷冻治疗原发性HCC的远期生存率和近期疗效均明显提高。

PICA用于治疗肝肿瘤对正常肝组织损伤较小，止痛效果明显，并发症发生率仅为2.8%[12]，主要为出血、胆肠漏/瘘、肝衰竭和冷休克等。PICA在CT或超声引导下穿刺，可避开大血管、胆囊、胆管、肠管等重要结构，从而大幅降低并发症风险。PICA治疗小肝癌安全、有效，且预后优于RFA[16]。对于中晚期肝癌，规范合理地选用消融方式，并联合应用多学科、多种治疗方法进行综合治疗，是目前的研究热点。

2.3 肾 欧洲泌尿协会(European Association of Urology， EAU)指南提出，PICA适用于治疗直径<4 cm的小肾癌，尤其是T1a期高龄和不能耐受手术的患者[17]。Georgiades等[18]对134例经活检证实的T1a/b期小肾癌患者进行冷冻消融治疗，结果显示5年有效率为97%，OS、肿瘤特异性生存率(cancer-specific survival， CSS)及DFS分别为97.8%，100%和97.0%。Thompson等[19]通过前瞻性研究分别比较PICA、RFA和部分肾切除术(partial nephrectomy， PN)治疗肾肿瘤的疗效，发现T1a期肾肿瘤患者的OS分别为88%、82%、95%，无转移生存率(metastasis-free survival， MFS)分别为100%、93%、99%，且PICA与PN对T1b期肾肿瘤的疗效相似[19]。国内学者应用动脉栓塞联合PICA治疗肾癌也获得较好的疗效[20]。

Hui等[21]纳入28项研究进行Meta分析，结果显示PICA治疗相关并发症发生率约3%，主要包括出血、肾周血肿以及血尿等。由于PICA对胶原纤维损伤较小，使其在消融邻近包膜或肾门集合系统的肿瘤时具有优势；当患者因肾功能较差、孤立肾、遗传肾、多发肾肿瘤或肿瘤复发需保肾治疗时，其优势更为明显。

2.4 乳腺 PICA在乳腺疾病中常见的适应证为纤维腺瘤。为减少瘢痕产生和避免乳腺变形，尤其是对年轻女性患者，PICA是一个较好的选择。Kaufman等[22]报道，PICA治疗后1年，80%以上的纤维腺瘤不能再被扪及。Cazzato等[23]对23例乳腺癌冷冻消融术后患者进行MRI随访，结果显示术后3、12个月局部肿瘤控制率分别为95.6%、76.9%。Lanza等[24]系统评价7项研究，认为73%的患者经PICA治疗后可获得较好的短期局部肿瘤控制效果；术中使用多个消融针有利于用获得更好的预后。

目前乳腺常用消融方法包括RFA、PICA和高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound， HIFU)。HIFU虽属非侵入性治疗，但不适用于邻近皮肤或胸肌的病变，且术中疼痛明显，为保持患者依从性，常需要深度镇静或全身麻醉，而冷冻消融在这些方面具有明显优势。目前PICA治疗乳腺肿瘤相关严重并发症鲜见报道，轻微并发症包括肿胀、乳腺疼痛、瘀斑、皮肤冻伤等[2,24]。PICA治疗乳腺肿瘤安全、损伤小、术后恢复快、美容效果好，但其对原发性乳腺癌的疗效尚需进一步研究证实。

2.5 前列腺 欧洲泌尿外科协会(European Association of Urology， EAU)指南[25]中提出，经直肠超声(transrectal ultrasound， TRUS)引导冷冻消融(transrectal ultrasound-guided cryoablation， TRUS-CA)可用于治疗低/中等风险下不适合放疗/手术的前列腺癌；对邻近大血管或神经束的不适合TRUS-CA的病灶，可采用MRI引导冷冻消融术(MRI-guided cryoablation， MRI-CA)。Bahn等[26]认为冷冻消融术与前列腺根治术治疗单侧性前列腺癌的疗效相似。MRI可有效评价消融范围并监测肿瘤复发、转移情况[27]，MRI-CA术后主要并发症包括直肠/尿道瘘、尿潴留、性功能障碍等[26，28]。联合应用内分泌治疗、放疗或化疗等综合治疗，有望提高前列腺癌的治疗效果。随着相关技术及设备的不断发展，冷冻消融术有望在前列腺癌微创治疗中拥有更广阔的前景。

2.6 骨和软组织 骨转移瘤是晚期恶性肿瘤常见并发症之一。PICA多用于保守治疗骨与软组织肿瘤，具有创伤小、安全性高的优势，在局部肿瘤控制、疼痛缓解方面发挥重要作用[29]。张啸波等[30]采用CT引导冷冻消融治疗36例溶骨性转移瘤患者，局部疗效显著，术后1周和2个月视觉模拟评分系统(visual analog scale， VAS)疼痛评分均较术前明显下降。Callstrom等[31]报道61例癌痛明显患者PICA术后1周、4周和24周平均癌痛评分由7.1分别下降到5.1、4.0和1.4分。唐田等[32]联合应用骨水泥与冷冻消融治疗椎体转移瘤，发现其可在有效缓解疼痛的同时降低病理性骨折风险。PICA治疗骨和软组织肿瘤创伤小、并发少，在降低局部复发率、减轻癌痛、保留骨诱导活性及改善关节功能等方面应用前景广阔。

2.7 其他部位 对手术不能切除、放化疗不敏感的实体肿瘤，如胰腺癌、淋巴瘤及腹膜后的转移瘤等，可尝试采用PICA治疗。

综上所述，PICA是一种微创、安全的治疗方法，可用于治疗多种实体肿瘤，可作为不愿或无法耐受外科手术治疗的原发性或继发性肺小肿瘤、小肝癌及T1a期小肾癌的替代治疗和骨转移瘤的保守治疗。进一步健全对冷冻治疗后患者的动态影像学评价，有利于在更好地了解患者预后的同时探索冷冻消融在内的联合疗法，以达到最佳的肿瘤治疗效果。

[1] Ahmed M, Brace CL, Lee FT Jr, et al. Principles of and advances in percutaneous ablation. Radiology, 2011,258(2):351-369.

[2] Cazzato RL, Garnon J, Ramamurthy N, et al. Percutaneous image-guided cryoablation: Current applications and results in the oncologic field. Medical Oncology, 2016,33(12):140.

[3] 王志利,张跃伟.冷冻消融治疗恶性肿瘤后机体细胞免疫功能变化的研究进展.中国介入影像与治疗学,2012,9(7):556-559.

[4] Howington JA, Blum MG, Chang AC, et al. Treatment of stage Ⅰ and Ⅱ non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 2013,143(5 Suppl):e278S-e313S.

[5] Yamauchi Y, Izumi Y, Hashimoto K, et al. Percutaneous cryoablation for the treatment of medically inoperable stageⅠ non-small cell lung cancer. PLoS One, 2012,7(3):e33223.

[6] Zemlyak A, Moore WH, Bilfinger TV. Comparison of survival after sublobar resections and ablative therapies for stage I non-small cell lung cancer. J Am Coll Surg, 2010,211(1):68-72.

[7] Yamauchi Y, Izumi Y, Kawamura M, et al. Percutaneous cryoablation of pulmonary metastases from colorectal cancer. PLoS One, 2011,6(11):e27086.

[8] 钱建新,顾小强,焦晓栋,等.冷冻消融序贯化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察.介入放射学杂志,2014,23(7):579-583.

[9] 韦英,李征,米登海,等.氩氦刀联合放化疗方案治疗中晚期非小细胞肺癌的Meta分析.实用肿瘤杂志,2015,30(2):133-139.

[10] 蔡进中,苏伟珠,何凡,等.125I粒子联合氩氦刀冷冻消融术治疗中晚期肺癌的临床疗效研究.临床放射学杂志,2015,34(7):1136-1139.

[11] 徐苏琴,杨茂江,严静,等.氩氦刀治疗肝癌的研究进展.西部医学,2017,29(3):441-444.

[12] Rong G, Bai W, Dong Z, et al. Long-term outcomes of percutaneous cryoablation for patients with hepatocellular carcinoma within milan criteria. PLoS One, 2015,10(4):e0123065.

[13] Ei S, Hibi T, Tanabe M, et al. Cryoablation provides superior local control of primary hepatocellular carcinomas of >2 cm compared with radiofrequency ablation and microwave coagulation therapy: An underestimated tool in the toolbox. Ann Surg Oncol, 2015,22(4):1294-1300.

[14] 黄琨博,范文哲,张应强,等.TACE 联合冷冻消融治疗不可切除性大肝癌的临床分析.中华医学杂志,2016,96(37):2978-2982.

[15] 李征,米登海,杨克虎,等.肝动脉化疗栓塞术联合氩氦刀治疗肝癌疗效及安全性的系统评价.中国循证医学杂志,2013,13(1):31-38．

[16] Wang C, Wang H, Yang W, et al. Multicenter randomized controlled trial of percutaneous cryoablation versus radiofrequency ablation in hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2015,61(5):1579-1590.

[17] Ljungberg B, Bensalah K, Canfield S, et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: 2014 update. Eur Urol, 2015,67(5):913-924.

[18] Georgiades CS, Rodriguez R. Efficacy and safety of percutaneous cryoablation for stage 1A/B renal cell carcinoma: Results of a prospective, single-arm, 5-year study. Cardiovasc Interv Radiol, 2014,37(6):1494-1499.

[19] Thompson RH, Atwell T, Schmit G, et al. Comparison of partial nephrectomy and percutaneous ablation for cT1 renal masses. Eur Urol, 2015,67(2):252-259.

[20] 邵天朋,刘丽,袁磊,等.动脉栓塞联合氩氦刀序贯治疗小肾癌的临床疗效分析.介入放射学杂志,2015,(7):597-601.

[21] Hui GC, Tuncali K, Tatli S, et al. Comparison of percutaneous and surgical approaches to renal tumor ablation: Meta analysis of effectiveness and complication rates. J Vasc Interv Radiol, 2008,19(9):1311-1320.

[22] Kaufman CS, Littrup PJ, Freman-Gibb LA, et al. Office-based cryoablation of breast fibroadenomas: 12-month followup. J Am Coll Surg, 2004,198(6):914-923.

[23] Cazzato RL, de Lara CT, Buy X, et al. Single-centre experience with percu-taneous cryoablation of breast cancer in 23 consecutive non-surgical patients. Cardiovasc Interv Radiol, 2015,38(5):1237-1243.

[24] Lanza E, Palussiere J, Buy X, et al. Percutaneous image-guided cryoablation of breast cancer: A systematic review. J Vasc Interv Radiol, 2015,26(11):1652-1657.

[25] Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J, et al. EAU guidelines on prostate cancer. part 1: Screening, diagnosis, and local treatment with curative intent-update 2013. Eur Urol, 2014,65(1):124-137.

[26] Bahn D, de Castro Abreu AL, Gill IS, et al. Focal cryotherapy for clinically unilateral, low-intermediate risk prostate cancer in 73 men with a median follow-up of 3.7 years. Eur Urol, 2012,62(1):55-63.

[27] 邓明,王良,李亮,等.多参数MRI对前列腺癌氩氦刀冷冻治疗术后消融切缘评价的价值.中华放射学杂志,2014,48(11):893-896.

[28] 罗小美,陈继冰,牛立志，等.局限性前列腺癌的微创治疗进展.中国微创外科杂志,2016,(1):88-92.

[29] 张肖,张璇,肖越勇,等.MR引导下氩氦刀冷冻消融术治疗骨盆肿瘤的临床应用.中国介入影像与治疗学,2010,7(3):232-235.

[30] 张啸波,肖越勇,张肖,等.CT引导下适形冷冻消融治疗溶骨性转移瘤.中国介入影像与治疗学,2017,14(2):74-77.

[31] Callstrom MR, Dupuy DE, Solomon SB, et al. Percutaneous image-guided cryoablation of painful metastases involving bone: Multicenter trial. Cancer, 2013,119(5):1033-1041.

[32] 唐田,古善智,李国文,等.氩氦刀冷冻消融联合骨水泥治疗椎体转移瘤的效果.广东医学,2015,36(18):2868-2871.