国内甲维盐微胶囊剂的研究与开发现状

张省委，陈 冲，王 荣，缪 琴，魏芩杰，冯建国*

(1.扬州大学园艺与植物保护学院，江苏扬州 225009；2.扬州大学测试中心，江苏扬州 225009)

甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(Emamectin Benzoate，EMB)，简称甲维盐，是美国默克公司开发的一种高效半合成抗生素类杀虫杀螨剂[1]，杀虫谱广，兼具胃毒和触杀作用，对鳞翅目幼虫的活性极高[2]，被广泛用于粮食、蔬菜和果树上重要害虫的防治。甲维盐在防控温室蔬菜根结线虫病害方面有着极好的生物活性，同时对抗性小菜蛾的防治效果也十分优异[3]。甲维盐自问世以来就被加工成各种剂型加以广泛使用，从最初的乳油、微乳剂和水乳剂，到后来的悬浮剂、水分散粒剂等，正朝着高效化、安全化、环保化的方向发展。然而，由于其现有制剂的一些弊端，加上甲维盐原药本身的易光解性、土壤淋溶性、对环境的安全风险问题，无法通过普通剂型得以解决，如何开发兼具保护原药和控制释放性能的微胶囊产品越来越受到人们关注。本文简要阐述了甲维盐现有剂型使用过程中存在的一些问题，并对甲维盐的微胶囊化技术研究概况加以总结，旨在为甲维盐的进一步推广应用提供参考。

1 甲维盐现有加工剂型的弊端

甲维盐原药为类白色固体，熔点为133～136 ℃，易溶于丙酮、甲醇和乙醇等极性有机溶剂[4]。目前，国内获批登记的甲维盐加工剂型主要包括乳油、微乳剂、水乳剂、悬浮剂和水分散粒剂等。

乳油是我国重要的传统农药加工剂型。迄今国内登记的甲维盐乳油单剂的有效成分含量多在0.2%～1.5%(以0.5%和1%为主)，多用于防治稻纵卷叶螟、二化螟、斜纹夜蛾等水稻和蔬菜上的害虫，并且对抗性小菜蛾的防效可达 95%以上[5]。但由于乳油在加工过程中使用大量的有机溶剂，环境相容性差，越来越多地被一些水基化剂型所取代[6-7]。

微乳剂是甲维盐的主要加工剂型之一，与乳油相比，有机溶剂的用量减少了，且稳定性与生物活性相当或稍优[8-9]。然而，微乳剂主要是通过表面活性剂的增溶作用使油相溶解于水中，乳化剂使用量较大，对环境存在着潜在的负面影响，在推广过程中也存在着争议。范仁俊等[10]通过急性毒性试验发现0.5%甲维盐微乳剂对鱼、鹌鹑低毒，对家蚕高毒。

悬浮剂以水为介质，粒子小而均匀，兑水后悬浮率高，生物活性优异。近年来，甲维盐也被加工成悬浮剂进行使用。龙友华等[11]通过室内毒力测定表明，12%虫螨腈·甲维盐悬浮剂在推荐用量下使用，药后9 d对小菜蛾防效仍在90%左右。但是由于甲维盐悬浮剂中有效成分含量普遍较低，分层、析水和奥氏熟化等物理稳定性问题严重影响了产品的货架寿命，成为制约其推广应用的难题之一[12]。值得关注的是，甲维盐悬浮剂对家蚕等有益生物的毒害作用亦不可避免[13]，这就限制了其的使用技术和应用范围。

尽管甲维盐原药属于低毒，但对环境有益生物仍表现不同程度的毒性作用。魏方林等[14]通过甲维盐对5种环境生物的急性毒性试验表明，甲维盐对鹌鹑中毒，对鱼及蝌蚪高毒，对家蚕和蜜蜂剧毒。杨秀鸿等[15]以大小鼠为试验对象，通过Ames试验、微核试验、染色体畸变试验等毒理学试验证明：甲维盐对动物无明显致突变作用，但能引起动物神经系统症状，影响动物的生长发育和免疫功能。

甲维盐在紫外线、强酸和强碱环境容易分解。而乳油、微乳剂、悬浮剂等传统剂型不具有保护有效成分和控释缓释性能，导致持效期短，需要使用者频繁施药，这不仅增加了防治成本，而且容易造成环境污染[16]。近年来，随着国家环保政策的不断推陈出新，社会各界对农药的加工剂型和使用技术都提出了更新更高的要求。

2 甲维盐微胶囊的研究开发现状

微胶囊技术具有保护敏感成分，增强药物稳定性，控制芯材释放，掩盖不良气味，减少有效成分挥发性以及隔离组分等功能，在医药、食品、涂料和化妆品等工业领域得到广泛应用。其中，农药微胶囊是将活性成分包覆于壁材中，使芯材在某体系内维持一定的有效浓度，并在一定时间内，按函数模型以扩散等方式释放到环境中。农药微胶囊作为重要的缓释技术，能够改善原药理化稳定性，抑制因光和微生物等因素造成的分解和流失；有效控制缓释剂量，延长持效期，减少施药数量和频率，减缓有害生物抗药性的产生和发展，保护天敌区系和生态环境；抑制农药挥发，屏蔽异味，降低对人畜的急性毒性和对作物的药害[17-18]。因此，研究开发具有良好保护作用和缓释性能的甲维盐新型剂型，成为当下人们关注的焦点，也是农药减量化使用的有效途径。当前，国内各高校及科研院所针对甲维盐微胶囊剂的研发开展了大量工作，并取得了一定成效，特总结如下。

2.1 原位聚合法

原位聚合法(In Situ Polymerization)制备微胶囊的关键是预聚物沉积，聚合反应速率取决于反应体系pH，从而会直接影响微胶囊形貌[19]。此外，温度也是影响囊壁机械性能的重要因素。原位聚合法的优势在于：壁材的刚韧性较好，不易被压破，且防水性和抗微生物性显著增强。缺陷是壁材单体中的甲醛易残留，危害人体健康[20]。

李伟[2]等以羟乙基纤维素(HEC)为乳化剂，通过原位聚合法制备甲维盐微胶囊，并对其理化性能进行表征，结果表明：制得的微胶囊外观形貌好，包覆率为93.2%，平均粒径为4.4 μm，缓释性能良好。刘学等[21]以脲醛树脂为壁材，通过原位聚合法制备甲维盐微胶囊，当甲醛、尿素摩尔比为 1.8︰1时所制备的微胶囊包封率为 96.3%，形态和贮存性能良好。李嘉诚等[22]使用脲醛树脂为壁材，通过原位聚合法制备甲维盐微胶囊，探究了单因素对微胶囊理化性能的影响，获得了最佳工艺为m(壁材)︰m(芯材)=8.0︰2.0，以聚丙烯酸钠为分散乳化剂，氯化铵为酸性催化剂，终点pH为2.0，缩聚反应温度控制在70 ℃左右，反应时间为3 h，搅拌速度为1 000 r/min。在此条件下得到的微胶囊形貌规整，流动性好，粒径较小，并且具有良好的缓释性能。

2.2 界面聚合法

界面聚合法(Interfacial Polymerization)是将油溶性单体与水溶性单体在表面活性剂的作用下在油水界面发生缩聚反应，形成具有一定硬度的聚合物囊壳的经典微胶囊悬浮剂研制方法。这种方法工艺简单，条件相对温和，得到的微囊表面致密光滑，渗透性好，易于实现产业化。缺点在于：①使用大量有机溶剂，生产成本高；②异氰酸酯类物质毒性大，选其作为油溶性单体时若反应不充分则对人畜健康和环境安全造成威胁[23-24]。

Shen等[25]以十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)为油溶性单体，以多巴胺为水溶性单体，经聚合反应形成以聚多巴胺(PDA)为壁材的微胶囊，然后以热敏材料聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAm)与PDA微胶囊在酸性缓冲液中交联，形成PNIPAm-g-PDA结构的热响应型智能甲维盐微胶囊，并对其性能进行表征。Zeta电位和傅立叶变换红外光谱测定均证明PDA与PNIPAm发生充分交联。PDA微胶囊粒径随温度升高而增大，而PNIPAm-g-PDA微胶囊则相反；持续释放试验表明：PNIPAm-g-PDA微胶囊在低温时释放速率明显超过在高温时的释放速率，这说明PNIPAm-g-PDA微胶囊的载体在高温下解链，即PNIPAm-g-PDA甲维盐微胶囊具有很好的热响应性能。

2.3 复凝聚法

复凝聚法(Complex Coacervation)是通过改变pH、温度或添加电解质等条件，使2种带相反电荷的高分子物质在水中溶解度降低而产生复合凝聚相，从而将囊芯物包覆形成微胶囊[26]。复凝聚法具有工序简单，条件温和，粒径大小可调等优点。然而，有时微胶囊间出现黏连团聚，这是由于交联剂用量控制不当所造成。

黄杉杉等[27]以明胶和阿拉伯明胶为壁材，采用复凝聚法制备了甲维盐微胶囊，研究了不同芯材浓度和不同芯壁比对甲维盐包封率、载药量和粒径大小的影响规律。结果表明，当囊芯为液态药物时，明胶和阿拉伯明胶的质量浓度均为 30 mg/mL条件下可制得包封率为62%的微胶囊，当芯壁比分别为1︰0.5，1︰1.0，1︰1.5，1︰2.0时，包封率波动不大。

2.4 溶剂蒸发法

溶剂蒸发法(Solvent Evaporation)是将壁材和囊芯物溶解在易挥发溶剂中，然后以水作为连续相，高速剪切形成乳状液，旋转蒸发去除溶剂，离心后得到微胶囊。溶剂蒸发法制备微胶囊工艺简单，周期短，溶剂可回收。不足之处则是溶剂去除速度不易控制，寻找对芯材和囊材均有较好溶解度且沸点低的溶剂也较为困难。

郑海瑛[28-29]以生物可降解材料聚乳酸(PLA)为壁材，采用溶剂蒸发法制备了甲维盐微胶囊。最优工艺配方为：有机溶剂为二氯甲烷，乳化速度为4 000 r/min，乳化剂为2%阿拉伯胶，油水相体积比为1︰20；平均粒径随着乳化速度增大而减小，当r=4 000 r/min时粒径为16.15 μm；平均粒径随着反应温度升高而逐渐增大，当T=20 ℃时，微胶囊包封率可达 97.5%；通过差示量热扫描仪证明原药与聚乳酸形成有机整体；释放试验表明，该微胶囊具有明显缓释效果。

张少飞等[30]以聚乙烯醇(PVA-1788)为乳化剂，以聚乳酸为壁材，采用溶剂蒸发法制得了包封率为84.49%，粒径为7.19 μm，跨度为1.134，形貌特征规则致密，且具有较好缓释性能的多杀菌素·甲维盐微胶囊；在此基础上，张少飞等[31]以聚乳酸为壁材，明胶为乳化剂，提出了改进的溶剂蒸发/萃取法，制备得到外观致密光滑，包封率和载药量均较高，且缓释性能良好的甲维盐微胶囊。

Wang等[32]以聚乳酸为壁材，聚乙烯醇为乳化剂，采用溶剂蒸发法制备甲维盐微胶囊，研究了不同种类表面活性剂对微胶囊各项指标的影响。结果表明：使用非离子型表面活性剂EL-40 (HLB=13～14)制得的甲维盐微胶囊表面致密光滑，粒径大小及分布明显小于阴离子型表面活性剂制备的微胶囊；红外光谱测定发现，微胶囊中甲维盐原药的特征吸收峰消失，证明原药被包覆在微胶囊内部。

Huang等[33]以聚乳酸为壁材，采用溶剂蒸发法制备了甲维盐·多杀菌素微胶囊，发现微胶囊释放速率随着稀释加水量增多而显著提高；将一定量微囊样品浸入不同浓度的明胶涂层中处理并释放，结果显示经明胶涂层处理的甲维盐-多杀菌素微胶囊半数释放时间T50(53.7 d)显著大于对照组(5.45 d)，表明微胶囊表面微孔的渗透性对释放速率有极重要的影响。此外，光照分解试验也表明微胶囊对囊芯物有很好的保护效果。

2.5 环糊精包结物技术

环糊精分子构型较为特殊，其内腔疏水，外腔亲水，根据空腔大小，其作为“宿主”包结不同“客体”化合物，形成结构特殊的包络物，对于客体化合物起到保护和缓释作用。其中，β-环糊精(β-CD)由于分子洞大小适中，水中溶解度低，且生产成本较低，而被用作主要的包结材料。

郭俊华等[34]通过环糊精包结技术将甲维盐微胶囊化，以正交试验的方法筛选出最优配方为：β-CD与甲维盐的质量比为10︰3，包结温度为50 ℃，水溶液中壁材质量分数 W(β-CD)20%，pH为6.5，此时微胶囊包封率为29.80%。经光解试验测定，包结后甲维盐分解率分别降低80.04% (8 h后)和48.55%(24 h后)；甲维盐持效期延长5倍左右，防效提高10%～20%。

2.6 其他方法

目前，国内甲维盐微胶囊化主要采用较常规的技术方法，随着医药和食品等领域微胶囊化技术的发展，农药从业者也开始新的尝试，将其他新技术引入并取得了一定的进展。近年来，多孔性二氧化硅由于比表面积大，载药能力强，易制备，稳定性好，生物相容性好，成为药物载体的理想候选物，具有广阔的研究价值与市场应用前景。Guo等[35]以正硅酸乙酯(TEOS))为硅源，构建二氧化硅-环氧氯丙烷-羧甲基纤维素载体制备纤维素酶与pH双响应型甲维盐微胶囊，并对其进行表征。结果表明，该微胶囊具有较高的负载率(35% w/w)，并能有效提高甲维盐在光和热条件下的稳定性；二氧化硅-环氧氯丙烷-羧甲基纤维素微胶囊显示出良好的纤维素酶与pH双刺激响应性能；洋葱染色体畸变试验表明，甲维盐微胶囊的遗传毒性比原药低，环境亲和性得到明显改善。

3 甲维盐微胶囊剂存在的问题

相对于传统剂型，甲维盐微胶囊剂在提高原药稳定性，延长持效期和环境保护等方面具有不可替代的独特优势，然而微胶囊技术在研究开发过程中仍存在一定问题，主要包括以下几个方面：①部分微胶囊剂制备方法工艺复杂，周期长，生产成本相对较高，大规模工业化生产困难；②甲醛、异氰酸酯等壁材单体，对人畜毒性大，部分高聚物壁材在田间不易降解，对生态环境造成压力；③不同微胶囊制备方法的载药能力各不相同，有待于进一步提高；④微胶囊剂有时在施药前期发生突释现象而导致持效期短，有时在前期释放量不足，浓度太低，导致防治效果下降，而目前对于其微囊形成过程和外观结构与释放机理之间的理论阐述还十分缺乏。

4 展望

微胶囊剂在一定程度上弥补了传统农药剂型的不足，可以保护农药免受温度、光照、pH等因素的影响而发生分解，具有延长持效期，减少施药次数，降低防治成本等优势。因此，结合农药品种、使用环境、施药方式以及防治要求等，研究开发出智能化、性能优异的甲维盐微胶囊产品，对于提高甲维盐对农业害虫的防治效果和延缓害虫对甲维盐抗药性的产生具有深远意义。