TACE联合阿帕替尼或微波消融治疗中晚期肝细胞癌现状

陆 阳，赵 卫，李星海，范宏杰，汤蕊嘉

(昆明医科大学第一附属医院医学影像科，云南 昆明 650032)

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球癌症相关死亡最常见的原因之一，每年全世界有60多万新发病例，占新发癌症的5.70%[1]。外科手术是治疗HCC的首选，但多数患者由于病灶位置不理想、处于癌症的中晚期阶段、肝功能储备差或手术风险高而不能耐受手术[2]。介入治疗具备微创的优点，可用于治疗不可手术切除的HCC。TACE可通过微导管将化疗药与栓塞剂混合后注入病灶血管，以此阻断病灶的血供并进行局部化疗而达到双重治疗目的，但仅采用TACE治疗癌灶易于复发。现多采用以TACE为中心的联合疗法，即TACE与阿帕替尼或微波消融(microwave ablation, MWA)联合应用。阿帕替尼具有抑制肿瘤血管生长的作用，可有效阻止TACE后肿瘤血管再生而减少复发；MWA则通过迅速升高病灶温度，使局部发生凝固性坏死，从而达到补充治疗残余病灶的目的。本文对TACE联合阿帕替尼或MWA治疗中晚期HCC的现状进行综述。

1 TACE联合阿帕替尼治疗中晚期HCC

1.1 临床应用 TACE联合阿帕替尼治疗中晚期HCC效果显著，且除少数患者出现不可耐受的阿帕替尼相关不良反应外，多数患者的药物不良反应经对症处理均可缓解。金鑫荔等[3]根据治疗方法将44例中晚期HCC患者分为TACE联合阿帕替尼组和单纯TACE组，结果表明，TACE联合阿帕替尼组和单纯TACE组的无进展中位生存期分别为12.5和6.0个月(P=0.01)，虽然TACE联合阿帕替尼组患者出现高血压、手足综合征、蛋白尿、腹泻等药物相关不良反应，但除2例症状严重外，其余患者不良反应较轻微，经处理后均好转。Liu等[4]回顾性分析19例接受TACE联合阿帕替尼治疗的中晚期HCC患者，其1个月后的客观缓解率达63.15%，半年生存率达94.70%；治疗期间，除1例患者出现严重腹泻和1例出现严重的手足综合征外，其余患者无严重不适。杨泽冉等[5]发现对16例患者经TACE联合阿帕替尼治疗1个疗程(平均约28天)后，甲胎蛋白(α-fetoprotein， AFP)均不同程度下降，6例AFP从治疗前>2 000 μg/L降至治疗后的<400 μg/L，期间除1例因严重高血压、2例因重度蛋白尿而停药外，其余患者均可耐受药物不良反应。

1.2 疗效分析 TACE联合阿帕替尼治疗中晚期HCC的疗效优于单纯TACE[6]。单纯采用 TACE治疗HCC，虽可在阻止肿瘤血供的同时进行化疗，达到治疗目的，但单纯TACE可刺激残存病灶中的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表达，从而促使肿瘤血管再生并引起复发[7]。

阿帕替尼是一种新型酪氨酸激酶抑制剂。一项Ⅱ期临床研究[8]结果显示，阿帕替尼作为中晚期HCC患者的一线治疗药物安全、有效。VEGF受体(VEGFR)是酪氨酸激酶，是血管生成的关键调节剂，而VEGFR家族蛋白包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，主要在内皮细胞表达的VEGFR-2具有介导血管VEGF表达、促有丝分裂和增加细胞通透性的作用[9]。阿帕替尼对VEGFR-2有很强的靶向抑制作用，其靶向亲和力是索拉菲尼的10倍[4]。当阿帕替尼与VEGFR-2的腺苷三磷酸位点结合后，可阻碍VEGFR-2与VEGF结合，从而抑制VEGF介导的内皮细胞迁移和增殖，降低肿瘤微血管密度并促使癌细胞凋亡[5]。因此，当阿帕替尼与TACE联用时，可弥补TACE的不足，并发挥协同作用，进而改善患者预后。研究[10]证明，阿帕替尼相关的不良反应呈剂量依赖性，尽管临床推荐剂量为每日750～850 mg[11]，但为减轻不良反应，现多使用每日500 mg或250 mg的初始剂量；出现不可耐受的不良反应时，可减量至每日250 mg或125 mg。多项临床研究[3-5]表明，虽然阿帕替尼的初始剂量降低，但TACE联合阿帕替尼的疗效满意；另一方面，严重不良反应可发生于低剂量时[3-5]，提示在低剂量(每日250 mg或125 mg)用药期间也应密切观察患者状况，一旦发生不可耐受的不良反应，应及时停药或对症处理，或更换其他方法如MWA与TACE联用。

2 TACE联合MWA治疗中晚期HCC

2.1 临床应用 一项Meta分析[12]表明，对于中晚期HCC，TACE联合MWA的治疗效果优于单独应用TACE。Smolock等[13]回顾性分析38例中晚期HCC患者，并按治疗方法不同分为TACE联合MWA组和单纯TACE组，结果发现，TACE联合MWA组和单纯TACE组的无进展中位生存期分别为22.3和4.2个月(P<0.001)，TACE联合MWA组患者的治疗后到肿瘤局部进展时间明显延长。Zheng等[14]回顾性分析258例中晚期HCC患者，并进行3年随访，发现TACE联合MWA组1、2、3年生存率分别为85.90%、59.80%和32.60%，而单纯TACE组分别为59.00%、40.40%和11.40%，TACE联合MWA组的生存率明显高于单纯TACE组，2组3年生存率差异均有统计学意义(P均<0.001)。Si等[15]对66例中晚期HCC患者行TACE联合MWA治疗，1个月后客观缓解率达93.90%，联合治疗效果明显。

2.2 疗效分析 采用单纯TACE治疗HCC，肿瘤的完全坏死率很低，其原因除TACE可激活血管生长因子外，还与病灶的血供有关。HCC病灶中心主要由肝动脉供血，而周边主要由门静脉供血，且两者之间有丰富的吻合支。单纯TACE治疗后，虽然肝动脉血流减少，但门静脉供血会代偿性增多，且动静脉之间交通支开放[16]，可为病灶继续供血使其残存。此外，中晚期HCC多有门静脉癌栓和转移灶，是由于病灶最易浸润生长的边缘区多由门静脉供血，当门静脉受侵犯时，易形成门静脉癌栓并经门静脉出现肝内转移，形成主要由门静脉供血的转移灶。单纯采用TACE治疗往往无法消除门静脉癌栓和转移灶，而这2个高危因素又会严重影响预后。单纯采用TACE治疗，患者长期受化疗药的肝毒性作用，导致中晚期HCC患者的肝负荷进一步加大，而且肝动脉长期受阻还限制了血流对肝脏的供氧，可导致肝功能失代偿。

TACE联合MWA治疗相比于单纯TACE治疗有较大的优势，现多采用先TACE后MWA的序贯疗法。其优势主要有：①TACE可栓塞肿瘤的供血动脉，减少动脉血流对MWA的热沉效应，使微波产生的热量最大程度地积聚于病灶，从而扩大消融范围；②TACE引发肿瘤组织缺血和炎性反应，致病灶及其周围水肿，有利于MWA时热量的传递和聚集，从而加快病灶坏死[17]；③MWA可直接有效破坏TACE后难以消除且主要由门静脉供血的转移灶和瘤周残余病灶以及新生小血管，从而预防复发；④MWA造成的组织损伤可促使碘油在病灶内沉积更久，而其产生的高热可使病灶对化疗药更加敏感，同时可诱导血管通透性增加，进而提高肿瘤中的药物浓度[18]，故可延长化疗药物对肿瘤的作用时间，且更利于病灶对化疗药物的吸收；⑤MWA还可以刺激病灶及其周围组织免疫细胞生成增加，间接提高机体免疫力[19]而降低复发率。

3 小结与展望

介入治疗中晚期HCC是目前的研究热点，其方法从最初的单独TACE到联合射频消融(radiofrequency ablation, RFA)或索拉菲尼，再到联合MWA或阿帕替尼。RFA治疗时，电极周边的组织碳化会作为电绝缘体增加阻抗，限制组织中的离子因高频电流发生振动而产生热量，从而限制消融区的扩大；MWA不依赖于电流对组织的作用而产热，因此不受碳化的限制，高频电磁波可使组织更快地加热，靠近微波针的组织温度很容易达到100℃，并迅速碳化[18]，从而使组织中的高温液态水或蒸汽向外扩散，避免热量传递时受碳化组织限制，进而扩大消融范围并引起更完全的肿瘤坏死。TACE联合索拉菲尼治疗HCC时，肿瘤的客观缓解率较低，仅19.50%，患者中位生存时间也较短，仅6.5个月[20]，且对于伴门静脉癌栓者治疗效果有限；而阿帕替尼对于VEGFR-2的靶向亲和力远大于索拉菲尼，在较低剂量下即可抑制VEGFR-2，以阿帕替尼和TACE联合治疗中晚期HCC，客观缓解率可提高至63.16%，中位生存期延长至11.9个月[4]，且能更有效地控制门静脉癌栓。

目前关于TACE与MWA的间隔时间尚无固定标准。Si等[15]认为TACE和MWA之间较长的时间间隔易使栓塞的血管再通，也为侧支形成提供了时间，故主张两者同步进行，可获得很好疗效。笔者认为，TACE和MWA的时间间隔与患者TACE后肝功能恢复的时间长短有关，也与病灶大小及数目有关，但有待临床收集不同病例进行更深入的研究。另外，目前阿帕替尼治疗HCC仍处于Ⅲ期临床研究阶段，且关于阿帕替尼联合TACE治疗中晚期HCC的报道较少，随访时间也较短，有待扩大样本量或进行多中心临床研究进一步观察更远期的疗效和有无其他不良反应。

随着介入治疗的不断发展，对于中晚期HCC的联合治疗模式也将逐渐优化。寻求不良反应小且可最大限度提高疗效的方法，有利于更好地改善患者的生活质量。