动脉瘤性蛛网膜下腔出血脑血管痉挛的研究进展

孙悦华 综述 韩金涛

(北京大学第三医院介入血管外科，北京 100191)

多数颅内动脉瘤患者并无明显的临床症状，往往是瘤体破裂才被发现，但此时已经出现较为严重的后果[1]。30%～83.99%的蛛网膜下腔出血是由于动脉瘤破裂等原因所致[2，3]，动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysms subarachnoid hemorrhage, aSAH)的病死率为45%，即使存活也会残留后遗症[4]，有很高的残疾率[5，6]。动脉瘤破裂出血造成的红细胞破坏分解会刺激内皮素等缩血管物质产生，使脑血管强烈收缩，引发脑血管痉挛(cerebral vasospasm, CVS)[7]，这是aSAH常见也是最为严重的并发症之一，发生率高达23.02%[8]～51.69%[9]，其中CVS所致的迟发性脑缺血会引起脑梗死、恶性脑水肿、脑疝等，是造成患者不良预后和死亡的最主要原因之一[5,10]，因此，对CVS的处理是影响aSAH远期疗效的瓶颈[11]。本文对aSAH并发CVS的研究进展进行文献总结。

1 诊断方法与标准

目前，对CVS的判断仍以脑血管造影作为金标准，但由于其属于有创性操作，而且实时检查较为困难，在临床应用中重复性较差，也不易成为CVS的首选检查手段。因此，一些辅助检查手段及其判断标准逐渐形成。

赵一平等[12]结合影像学检查来诊断症状性CVS，标准如下：①术后临床症状经治疗逐渐好转或稳定后再次恶化，同时伴随发热、血象增高、但无感染征象；②术后新发现的、出现进行性加重的神经功能障碍，如偏瘫、失语等；③有颅内压增高的症状，如头痛、恶心、呕吐等；④术后头颅CTA/DSA 全脑血管造影检查提示CVS；⑤经颅多普勒超声检查颅底大血管提示CVS。符合上述诊断标准的①、②、③中的两项以及④、⑤中的一项，同时排除颅内血肿、再出血、脑积水、电解质紊乱等其他原因后可诊断为症状性CVS。

赵千山等[8]从经颅多普勒超声监测的角度归纳CVS的判断与分级标准：①血流速度明显加快：大脑中动脉血流速<120 cm/s，Lindegaard指数(大脑中动脉血流速/小脑后下动脉血流速度)≤3为充血；大脑中动脉血流速≥120 cm/s，Lindegaard指数>3为轻度痉挛；大脑中动脉血流速为140～200 cm/s，Lindegaard指数4～5为中度痉挛；大脑中动脉血流速>200 cm/s，Lindegaard指数≥6为重度痉挛。②受检动脉的血流速度逐日递增>20%～30%，或流速增加50 cm/s，提示血管痉挛的存在。③频谱形态及声频的改变：频谱形态呈尖锐型波峰，表现为收缩峰高尖，舒张期波峰明显升髙，收缩、舒张峰之间形成明显的“切迹”。当探及涡流及湍流时，提示血管痉挛较重，可闻及“乐性杂音”。④血管搏动指数(pulsatility index，PI)的变化>1.0：PI指数越高，颅内压增加越明显，随着血管痉挛加重，颅内压升高越明显，血流速度则相对降低。

2 分类及特点

CVS从发生时间上可分为早发性与迟发性2种。早发性CVS的发生时间在出血后数小时至2 d内。一般来讲，随着介入治疗技术的不断提高以及介入术中用药的愈加规范，早发性CVS在临床已较为少见。迟发性CVS常从出血后3 d开始出现，5～14 d为高峰期，2～4周后逐渐缓解。约有一半患者的CVS可最终发展为脑梗死，甚至15%～20%的患者死于CVS[13～15]。

3 影响因素

aSAH病情严重程度、年龄、吸烟与原发性高血压病史、血红蛋白浓度和白细胞计数等是发生CVS的危险因素。

3.1 aSAH的病情严重程度

aSAH病情的严重程度是CVS最重要的危险因素[16]，其中以Hunt-Hess和Fisher分级最为常用。Hunt-Hess分级主要是从神经功能方面评价aSAH的严重程度[17]，患者的大脑神经功能越差，Hunt-Hess分级也就越高，此时机体的神经调节发生紊乱，容易发生CVS。Fisher分级是反映蛛网膜下腔出血积血量的主要指标，积血量越多Fisher分级越高，说明患者病情越重，此时体内会产生更多的组胺等血管刺激物质而容易发生CVS。时雷[18]对237例aSAH的临床分析证实Fisher和Hunt-Hess分级≥Ⅲ级是并发CVS的独立危险因素(P<0.05)，Fisher分级≥Ⅲ级和Hunt-Hess分级≥Ⅲ级者并发CVS的相对危险度分别是各自分级小于Ⅲ级的1.972和2.027倍。以往的一些研究也表明，Fisher Ⅲ、Ⅳ级的aSAH患者发生CVS的几率高达90%以上[19～21]。

3.2 年龄

年龄是aSAH并发CVS的另一项独立预测因素。贾建文等[22]报道年龄≥60岁是影响老年aSAH预后的可能危险因素，年龄≥70岁是其独立风险因素(P<0.05)。鲁晓花[9]研究显示年龄≥60岁aSAH患者CVS的发生率为68.48%，明显高于年龄<60岁者(P<0.05)，是CVS的危险因素之一。虽然在危险年龄阶段的划分上有细微差别，但以上这些研究结果都不甚一致，均证实由于高龄患者会伴有不同程度的动脉粥样硬化，脑血管自动调节能力随之下降，对缩血管物质也更为敏感，高龄是CVS的高危人群[23～25]。

3.3 吸烟和原发性高血压病史

原发性高血压病史和吸烟史也是aSAH并发CVS的独立危险因素。合并原发性高血压的aSAH患者发生CVS的概率是其他患者的3.873[18]和4.438倍[26]，有吸烟史的aSAH患者发生CVS的概率是其他患者的3.593[18]和3.604倍[26]，与以往国内外很多学者[27-29]的研究结果相似。一般来讲，有原发性高血压病史的患者，其较高的血压对血管壁会产生较多的不良刺激，血管壁容易变薄或出现损伤。有吸烟史的患者，由于CO和焦油等的刺激，也容易出现血管硬化。以上这些原因都可以使血管的敏感性更高，在动脉瘤破裂释放缩血管物质时而易发生CVS。

3.4 血红蛋白浓度、白细胞计数

白细胞计数[30]和血红蛋白浓度[31]是aSAH患者发生CVS的危险因素。买吾拉江·阿木提等[26]对255例aSAH的临床研究显示，白细胞计数每增加1 U时，发生CVS的风险增高1.216倍。Schneider等[32]研究显示，CVS的发生过程中存在非免疫性炎症过程，CVS患者的脑脊液在体外实验中引起白细胞黏附聚集于血管壁，将其注入小鼠的蛛网膜下腔后引起CVS的发生。孙久君等[31]的研究结果显示，血红蛋白110～120 g/L的患者术后症状性CVS的发生率最低(P<0.001)，当血红蛋白的浓度过高或过低时，CVS的发生率都有可能增大。血红蛋白浓度较低时，携氧能力减弱，局部缺氧刺激加重；血红蛋白浓度较高时，虽然携氧能力不低，但血液黏滞度增加，因此，局部血液循环能力减弱，局部血管壁细胞缺氧就会比较明显，血管痉挛的发生率也会增加[33]。

另外，还有一些研究指出，高血脂[18]、既往颅内动脉瘤破裂史[9]等情况下，aSAH患者CVS的发生率更高(P<0.05)。因此，在临床工作中，应对存在以上情况的患者加以严密监测与关注，建议根据以上的影响因素分析，设计aSAH并发CVS的高风险筛查表，将有助于指导临床的治疗与护理工作。

4 预防

药物、脑脊液引流和一些血管内治疗方法在预防aSAH并发CVS方面均有一定的作用。

4.1 药物

4.1.1 “3H”疗法 以“高血压、高容量和高稀释”为核心的3H疗法一直在临床沿用[34]，也就是通过血液稀释、维持较高的血容量和较高血压的方法，以快速增加脑血流灌注，改善脑缺血，但这种治疗的疗效和安全性尚缺乏随机对照研究。高血容量治疗会增加并发症(主要是肺水肿)的发生率[35，36]。我国《关于重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理专家共识2015》[37]中提出：目前应从3H疗法转向保持正常血容量和诱导性高血压的治疗，推荐保持等容和正常循环血量，而不推荐预防性使用高血容量(中等质量，强推荐)。因此，在临床的治疗中，在“3H”疗法的使用上，应根据患者的实际病情和伴随疾病状况进行调整，切勿一味追求达到“3H”。

4.1.2 钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂因具有改善神经功能预后的作用[5]，已经成为临床治疗aSAH时的一个常用药物，最为常用的是尼莫地平，主要是通过抑制动脉血管壁上血管平滑肌细胞的电压门控钙通道，达到舒张动脉血管的作用[38]。斯良楠等[39]提出在对aSAH行介入栓塞后立即经颈动脉以0.2 mg/min的速度灌注2.0 mg尼莫地平，可以舒张动脉血管，尤其是远端的小动脉，具有一定程度改善脑微循环的作用，但在远期临床预后方面的作用尚不确切。比较常用的给药方法为口服尼莫地平60 mg/Q4 h或静脉泵入2 mg/h、持续12～14 d，对CVS具有确切的早期解痉效果[8]。

4.1.3 他汀类药物 虽然他汀类药物在预防aSAH后CVS的有效性存在争议[40]，但大多数研究证实其可靠作用。他汀类药物因其具有调脂、抗炎和改善血管内皮功能的作用[41]，可以通过下调炎症反应和上调/保留内皮细胞型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)和随后的一氧化氮(nitric oxide,NO)释放来防止CVS的发生而发挥治疗效果[42]。刘勇等[43]通过对62例aSAH的对照研究显示，使用阿托伐他汀钙的aSAH患者CVS的发生率为36.36 %，明显低于对照组65.52 %(P<0.05)。除此之外，国外的一些研究也证实，辛伐他汀可以减少造影性CVS和缺血性神经功能障碍的发生[44]，帕伐他汀可以降低血管痉挛相关的迟发性缺血性神经功能障碍的发生率[45]。因此，他汀类药物已经成为临床治疗aSAH的又一类常用药物。

4.2 脑脊液引流

脑积水是影响aSAH预后的危险因素[22]，aSAH后脑积水发生率增加，可发生脑脊液循环障碍等危重情况[46，47]。脑脊液引流不仅能降低颅内压、减少脑积水[48]，同时具有减少血性脑脊液刺激，促进积血吸收的作用[49]，可以减少CVS的发生，已逐渐应用于临床aSAH的治疗中。但脑脊液引流过多也容易造成蛛网膜下腔塌陷、脑疝等严重后果。Kasuya等[48]指出脑脊液引流过快过多，容易诱导CVS和脑积水，增加后期脑梗死的风险。邵军等[50]的研究提示，每日腰大池引流脑脊液控制在150～250 ml能明显降低分流依赖性脑积水等并发症的发生率。韩金涛等[51]的建议方案为：术后第1天起，每日固定时间在20%甘露醇静脉输注完毕后即行腰椎穿刺，每次放脑脊液15～20 ml，同时根据穿刺结果决定血压控制、脱水及补液方案。当脑脊液压力增高或有增高趋势时，加强脱水并通过容量性升压治疗等方式将收缩压维持在140～160 mm Hg；当脑脊液压力下降或有下降的趋势时，减少脱水药物用量，并通过控制入液量和使用钙离子拮抗等方式将收缩压控制在120～140 mm Hg，通过以上措施，aSAH介入栓塞术后CVS的发生率可降至2.43%。

4.3 血管内治疗

《关于重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理专家共识2015》[37]提出：对表现为局灶性神经功能障碍，同时血管成像显示的病灶与症状相符者，若血流动力学疗法和药物治疗不能改善临床症状，可以行血管内介入治疗，包括对狭窄血管进行球囊扩张成形术和对远端血管进行血管扩张药物的灌注。CVS 进行血管内治疗的时机和触发点尚不清楚，但当药物治疗无效时，通常应考虑对缺血症状进行血管内治疗。傅军等[52]对195例颅内动脉瘤介入治疗进行总结，建议对于aSAH患者尽早行全脑血管造影术，以明确颅内动脉瘤的诊断和进行栓塞治疗。具体治疗时机的选择是一项复杂的临床决策，应综合考虑是否已经对患者进行了积极的血流动力学干预、患者危重程度对血管内治疗的耐受性以及实施血管内治疗相对风险/效益比，同时，很大程度上也取决于血管内治疗团队的专业技术。

5 小结

CVS是动脉瘤性蛛网膜下腔出血后常见并发症之一，其所引发的脑梗死等是导致患者致残或死亡的重要原因。临床工作中，应根据其临床表现和各项影响因素尽早筛查出高危患者，并采取预防措施，以期尽可能减少CVS的发生。

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