初诊为原发性肾炎型肾病综合征患儿的病因构成分析——对国内儿童原发性肾病综合征临床分型的商榷

张宏文 姚 勇 苏白鸽 王 芳 徐 可 肖慧捷

肾病综合征是儿科最常见的肾脏疾病之一，根据病因分为原发性、继发性和遗传性。原发性约占80%，多为激素敏感型；遗传性多为激素耐药型[1-3]。国内临床上通常将儿童原发性肾病综合征进一步分为单纯型和肾炎型，有血尿、高血压、肾功能异常和低补体血症任一项者，为肾炎型[4, 5]，国外无此分类[6, 7]。对于儿童原发性肾炎型肾病综合征的具体病因，目前相关报道较少。本文分析了北京大学第一医院(我院)近5年来初诊为原发性肾炎型肾病综合征患儿的病因构成情况，探讨国内儿童原发性肾病综合征临床分型的价值。

1 方法

1.1 诊断标准 肾病综合征及其分型的诊断依据中华医学会儿科学分会肾脏病学诊断标准[4, 5]。IgA肾病、Alport综合征、遗传性肾病综合征、急性感染后肾小球肾炎和纤维素性肾小球肾炎等诊断参照文献[8-12]。

原发性肾炎型肾病综合征的临床分型参照中华医学会儿科学分会肾脏病学组标准[4, 5]。

1.2 纳入标准 ①我院2013年1月1日至2017年12月31日收治的病初临床诊断为原发性肾炎型肾病综合征患儿；②在我院进行了肾脏病理检查或基因突变分析，最终诊断明确。

1.3 排除标准 ①各种继发性肾病综合征和病初疑诊的遗传性肾病综合征；②伴有明显肉眼血尿者。

1.4 资料截取 从我院病案管理系统中截取患儿性别、入院时年龄、入院时诊断和临床分型、肾脏穿刺活检病理检查结果(采集自病理报告)、基因检测结果、最终诊断(根据临床、肾脏病理、基因检测),双人提取复核。

1.5 病理检查 患儿行超声引导下经皮穿刺肾活检术，肾组织送检光镜[HE、Masson、过碘酸雪夫(PAS)、过碘酸-银-乌洛托品(PASM)染色]、免疫荧光[IgG、IgA、IgM、C3、C1q、纤维蛋白相关抗原(FRA)、Ⅳ型胶原α3和α5链染色]和电镜检查。

1.6 基因检测 病理结果提示Alport综合征以及临床表现为激素耐药型肾病综合征而考虑遗传因素者，在患儿家长签属知情同意书后，采集患儿外周静脉血，抽提基因组DNA，送华大基因生物科技有限公司，通过二代基因测序技术行遗传性肾脏病基因Panel突变分析，有阳性结果者对相关家系人员行验证分析。

2 结果

2.1 一般情况 2013年1月1日至2017年12月31日在我院儿科初诊为原发性肾炎型肾病综合征患儿34例，排除住院后临床考虑紫癜性肾炎(住院数日后出皮疹)1例、狼疮性肾炎(补体、自身抗体阳性)1例、遗传性肾炎2例(父、母尿常规检查示血尿、蛋白尿各1例)，1例有肉眼血尿，临床考虑IgA肾病，1例因拒绝肾活检及失访未明确诊断，28例进入本文分析。

同期住院的临床分型为原发性单纯型肾炎综合征患儿237例。单纯型患儿平均年龄4.7(1.3～11.9)岁，男137例；肾炎型患儿平均年龄4.2(1.2～11.5)岁，男16例。

2.2 临床分型依据及最终诊断 28例临床分型为原发性肾炎型肾病综合征患儿的分型依据：25例为镜下血尿(肾小球源性)，2例为高血压，1例为肾功能异常。

28例均进行了肾穿刺活检，其中11例进行了基因突变分析，符合原发性肾病综合征(病理为微小病变)者5例(17.9%)，且均为激素敏感。肾炎型分型依据为高血压的2例和肾功能异常的1例，最终诊断均为原发性肾病综合征；镜下血尿25例的最终诊断：IgA肾病10例、Alport综合征8例、遗传性肾病综合征3例(NPHS2突变2例、TRPC6突变1例)、肾病综合征(微小病变)2例、急性感染后肾小球肾炎和纤维素性肾小球肾炎各1例。

28例患儿的确诊时间为病程2周至9个月。23例(82.1%)在病程3个月内明确诊断，其中12例在病程1个月内病理明确诊断(IgA肾病10例、急性感染后肾小球肾炎1例、纤维素性肾小球肾炎1例)；6例在病程1个月内病理提示Alport综合征(微小病变，伴足细胞或基底膜改变)、3个月内基因诊断证实Alport综合征；5例在病程1个月内病理提示为微小病变但激素敏感者在2个月内临床证实诊断。余5例(17.9%)临床表现为激素耐药型肾病综合征(1例微小病变、4例FSGS)，9个月内基因突变分析明确诊断(NPHS2突变2例、Alport综合征2例、TRPC6突变1例)。

3 讨论

本文265例初诊为原发性肾病综合征的患儿，临床分型为单纯型者89.4%，肾炎型者10.6%。复习国内文献，姜梦婕等[13]单中心28年的病例回顾显示，363例原发性肾病综合征患儿中肾炎型158例(43.5%)；管娜等[14]报告的458例原发性肾病综合征患儿中，肾炎型75例(16.4%)；刘涛等[15]报告的77例原发性肾病综合征患儿中，肾炎型23例(29.9%)。不同文献中肾炎型比例有较大差异，这除了与不同地区病种差异、不同医院病例就诊差异、年龄差异等有关外，更重要的是，可能与不同单位对于肾炎型诊断标准的把握不同有关，特别是合并肾功能不全、高血压者，是原发病所致还是相关合并症所致，有明显肉眼血尿者是否排除。本文与管娜等[14]报告的病例来自同一医院的不同时期，采用相同的分型诊断标准，肾炎型比例分别为10.6%和16.4%，较为相近。

本文28例初诊为原发性肾炎型肾病综合征的患儿，肾炎型的诊断依据为镜下血尿25例(89.3%)、高血压2例、肾功能异常1例；与姜梦婕等[13][血尿者91.8%(145/158)]和钟日荣等[16][血尿者占94.4%(34/36)]报告相近。

关于初诊为原发性肾炎型肾病综合征患儿的病因构成方面，本文28例经病理检查和基因检测分析后，最终确诊为原发性肾炎型肾病综合征者仅5例(17.9%)，病理均为微小病变且均为激素敏感，IgA肾病和遗传性肾脏疾病共21例(75.0%)。钟日荣等[16]的报告中，36例初诊为原发性肾炎型的肾病综合征患儿，病理检查显示26例(72.2%)为以IgA肾病为主(58.3%)的其他疾病，与本文一致。姜梦婕等[13]报告纳入病因构成为原发性肾炎型肾病综合征的158例患儿，微小病变的比例为22.8%(36例)，与本文[17.9%(5/28)]相近。因此，在所谓的原发性肾炎型肾病综合征中，可能包含了一些未明确诊断的其他疾病，这也可能是不同研究间原发性单纯型和肾炎型肾病综合征患儿肾脏病理结果差异较大又一原因[13, 17]。

中华医学会儿科学分会肾脏病学组对于原发性肾炎型肾病综合征的临床判断标准为，具有以下1或多项：2周内分别3次离心尿镜检RBC≥10·HP-1且证实为肾小球源性；反复或持续高血压，并除外糖皮质激素等原因所致；肾功能异常，并除外由于血容量不足等所致；持续低补体血症[4, 5]。然而，在临床实践中的界定十分困难。首先，高血压和肾功能异常的影响因素很多，如感染、水肿、少尿、药物应用、特发性肾衰、肾小管间质损伤等，确定标准难以规范和统一。其次，持续低补体血症基本可以除外原发性肾病综合征的可能。最后，虽然镜下血尿是原发性肾炎型肾病综合征的主要分型依据，但其往往更是IgA肾病、遗传性肾脏疾病等的主要线索或表现之一，特别是持续镜下血尿者。本文伴镜下血尿患儿中仅2例最终诊断符合原发性肾炎型肾病综合征，但2例患儿均为一过性镜下血尿，见于肾病综合征起病状态，经激素治疗缓解后镜下血尿即消失。临床上有发作性肉眼血尿与持续低补体血症者，通常不属于原发性肾病综合征的范畴。

我国儿科肾脏病学者过去提出原发性、单纯或肾炎型这个概念的主要原因在于，在当时不能开展肾活检的条件下，肾炎型可提示有特殊之处，如病理多为非微小病变、临床多表现为激素耐药型，临床实践中证明具有一定的指导作用。2000年后，尤其是近10年，儿童肾活检技术和肾病综合征相关基因检测技术在国内儿科专业开展得越来越多，本研究结果显示，所谓的原发性肾炎型肾病综合征绝大多数病因其实为其他如IgA肾病或遗传性肾脏疾病等，非真正定义的原发性肾病综合征。

因此，建议临床初诊为原发性肾炎型肾病综合征者行肾脏活检，临床表现为激素耐药者或病理提示遗传因素可能者行相关基因检测，以早期明确诊断、针对病因治疗。