参附注射液化学成分与药理作用研究进展

赵萱，傅超美，曹丽梅，唐敏

参附注射液 ( Shenfu Injection，SFI) 源自传统古方参附汤，由红参、附子经现代工艺加工制备而成，主要成分为人参皂苷与乌头类生物碱。方中红参大补元气、复脉固脱、益气摄血，为“大补元气之药”；附子回阳救逆、补火助阳、散寒止痛，为“回阳救逆第一品药”；二药相配，大温大补，具有益气温阳、蠲化寒饮、振奋心阳、回阳救逆、益气固脱、温通心脉等多重功效，主要用于阳气暴脱引起的厥脱症 (感染性、失血性、失液性休克等) ，以及阳虚（气虚）所致的惊悸、喘咳、胃疼、泄泻、痹症等[1]。近年来，SFI被广泛用于治疗心力衰竭、休克、心律失常、脓毒症、肺心病、肿瘤等[2～7]复杂疾病，疗效显著。因此，对SFI的研究一直倍受关注，国内外学者对SFI的化学成分、药理作用、临床应用等方面进行了广泛而深入的研究报道，本文通过收集、整理相关文献，对近年来SFI的化学成分及药理作用研究进行综述，以期为SFI的进一步研究提供参考。

1 参附注射液化学成分研究

SFI由红参和黑顺片两味药组成，主要含有乌头类生物碱成分和人参皂苷类成分，还含有少量的有机酸、核苷、氨基酸、多糖及金属元素等。附子中因含剧毒性的乌头碱类成分，而深受关注。续海训[8]等对SFI中附子成分进行了分析，发现将附子炮制成黑顺片可消除其毒性，即在提取、精制过程中，仅保留无毒的水溶性的单酯类生物碱和胺醇类生物碱，从而降低其毒性。附子中双酯型生物碱具有很强心脏毒性，在SFI成品中含量甚微，通过应用中空纤维微萃取（HF-LPME）纯化富集，采用灵敏度极高的超高效液相色谱-质谱（UPLC-MS-MS）技术可控制制剂中3种双酯型乌头类生物碱含量[9]。蒋翠岚[10]等用HPLC法建立了SFI中人参皂苷的对照指纹图谱，共确定17个共有峰。杨瑞杰[11]按照SFI的制备工艺分别提取了红参的有效成分，从中分离并鉴定了22种人参皂苷，包括12种常见人参皂苷（人参皂苷Rg1、Re、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rf、Rg2、F1）和10种稀有人参皂苷（人参皂苷Rh1、20(R)-Rh1、Rk3、Rh4、Rg6、F4、Rg3、20(R)-Rg3、Rk1和Rg5）。Yang等[12]应用HPLC-Q-TOF-Ms技术确定了SFI 44种成分，包括23个微量二萜生物碱,19个人参皂苷，1个5－羟甲基糠醛和1个人参炔三醇。有学者利用亲水作用色谱法结合质谱法（HILIC-LC-MS），可同时测定SFI中14种有机酸（阿魏酸、肉桂酸、4-羟基苯甲酸、乳酸、己二酸、咖啡酸、延胡索酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、莽草酸、金鸡纳酸和酒石酸）的含量[13]。周学兴等利用LC-MS技术对SFI中尿苷、鸟苷、腺苷等成分进行分析鉴定[14]。

2 参附注射液的药理作用研究

2.1 抗心力衰竭（HF）

心力衰竭是以心室功能不全、神经内分泌激活、心室重构和外周血流分布异常为主要特征的复杂临床综合征。研究表明，可降低心力衰竭发生过程中的炎症标志物-血浆C反应蛋白(CRP)的浓度和白细胞介素-6(IL-6)水平[15～16]，并改善患者血液流变学（包括血浆黏度，全血黏度，红细胞聚集指数，血小板黏附率，心房收缩期血流速度）与心脏指数等[17～18]；SFI可升高心肌超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低心肌丙二醛（MDA）和血清血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的含量，降低心衰大鼠OS水平，改善心肌，延缓心衰发展[25]。SFI能通过降低白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）炎性因子水平，升高左室射血分数( LVEF)，降低左心室舒张末期内径(LVEDD)，改善CHF患者心功能[26]。郑思道等采用结扎左冠状动脉法建立心力衰竭模型，应用TUNEL和免疫组化检测心肌细胞凋亡相关基因和蛋白质，发现SFI可降低促凋亡基因Bax、Fas和FasL表达，抑制试验性心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡[27]。SFI还可通过阻断JAKSTAT 细胞信号传导通路的介导，抑制机体细胞因子释放，减少JAK1、STAT3蛋白表达，抑制阿霉素致心力衰竭大鼠心肌重塑，改善心肌舒缩功能[28]。

2.2 抗心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia /reperfusion，MI/R)

近年来，随着冠状动脉搭桥术、溶栓疗法、经皮腔内冠脉血管成形术、心脏外科体外循环等方法的建立和推广应用，使MI/R损伤更为常见[29]。研究表明，SFI可提高MI/R模型大鼠心肌组织二磷酸腺苷 ( adenosine diphosphate，ADP)、三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP）、磷酸腺苷 (adenosine monophos-phate，AMP)的水平，降低心肌丙二醛（MDA）含量，提高SOD活性，清除氧自由基，抑制脂质过氧化物产生，通过改善线粒体超微结构而抗MI/R损伤[30～31]。有学者以糖尿病大鼠MI/R损伤模型为研究对象，发现SFI可通过PI3K/AKt途径活化eNOS，发挥心肌保护作用[32]。此外，SFI还可通过改善内皮功能，抑制核因子-κB（nuclear factor-KB,NF-KB）活化，降低IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子而减轻MI/R损伤，并上调心肌热休克蛋白70（heat shockprotein 70,HSP70）mRNA转录和蛋白表达，发挥自我保护作用[33～35]。

2.3 抗心律失常

多数心血管疾病如冠心病、心肌炎、风湿性心脏病等发病过程中均伴有心律失常，因此通过治疗心律失常对预防及治疗多种心血管疾病具有重要的意义。徐桂芬等采用盐酸维拉帕米建立缓慢性心律失常家兔模型，观察穴位注射SFI对家兔心肌组织Na+-K+-ATP酶活性、心电图时相性变化，发现SFI能明显提高缓慢性心律失常家兔心肌组织Na+-K+-ATP酶活性、延缓Ⅱ度房室传导阻滞的出现时间、缩短恢复时间[36]。结扎冠状动脉法造成犬心肌缺血性心律失常，用乌头碱诱发大鼠心律不齐，用心得安引发犬心动过缓是现代学者研究心律失常常采用的模型。SFI能有效改善心肌缺血性心律失常的血流动力学指标，降低室性早搏(VP)、室性心动过速 (VT) 的发作率，同时对乌头碱所致VP、VT有显著的对抗作用，并对心得安所致心动过缓有加快心率作用[37]。此外，SFI还可通过升高心动过缓大鼠血清中SOD的含量，降低NO、MDA的含量来加快心律[38]。

2.4 抗休克

休克在临床上均表现为有效循环血量减少、组织灌注不足等，属于中医学“厥脱证”范畴。目前，SFI广泛用于感染性、心源性、失血性、中毒性等[39～42]多种休克，临床效果较好。如梁楠[43]等研究发现SFI能明显提高失血性休克犬心脏功能、减小血管阻力，改善休克时组织器官血液灌注量。SFI能改善心源性休克大鼠血流动力学， 降低血浆中TNF-α，IL-1β含量,并下调TNF-α和IL-1β基因的mRNA表达，从而减轻心肌的缺血损伤[44]。血浆中NO含量增加、iNOS活性上升，心肌iNOS mRNA表达增加是心源性休克的主要特征[45]。SFI能降低心源性休克犬血浆NO、iNOS水平，抑制心肌iNOS mRNA过度表达，增加心肌血流量，改善休克犬的血流动力学。张达[46]等发现SFI能明显升高心源性休克的氧输送（DO2）、氧消耗（VO2），降低氧摄取率（ERO2），能够有效增加氧代谢，提高组织氧摄取和氧利用。

2.5 改善心肌能量代谢

在机体代谢过程中，组织细胞内三种高能物质（ATP、ADP 及AMP）相互转化，其含量变化能表明心肌细胞的能量代谢水平。ATP含量显著降低，表明能量生成障碍；而AMP含量显著升高，表明能量利用障碍。SFI能有效升高肥大心肌细胞的ATP、ADP含量，降低AMP含量，增强肥大心肌细胞能量代谢[47]；SFI亦可提升缺血再灌注心肌组织内ATP、ADP及AMP的含量，改善缺血心肌组织的能量供应[48]；SFI可以增强病毒性心肌炎（VMC）小鼠线粒体细胞色素C氧化酶(CCO)和琥珀酸脱氢酶(SDH)活性，有效保护VMC心肌线粒体结构和功能[49]。

2.6 改善微循环、保护血管内皮细胞

微循环是循环系统中最基本的结构和功能单位，是微静脉与微动脉之间毛细血管中的血液循环，微循环障碍可引发诸多心血管疾病，如心力衰竭、休克、心肌梗死等，故改善微循环、增加血管灌流量在临床上预防和治疗心血管疾病非常重要。SFI可引起正常动物微动脉管径扩大、毛细血管交叉网点数增加，从而加快血流速度，同时，对肾上腺素或内毒素所致的外周微循环障碍也有效果[50]。SFI可升高脓毒症大鼠平均动脉压（MAP）、左室舒张压（LVDP）、左室最大收缩率（+Dp/dt）、左室舒张末压（LVEDP）、左室最大舒张率（-Dp/dt）来改善其心脏的血流动力学，并呈剂量依赖性[51]。梁楠等采用股动脉放血法建立犬失血性休克模型,并于给药后5，10，20，30，60，90 min时测定实验犬血流动力学指标，发现SFI有升高其动脉血压、左室内压、左室等容期压力最大变化率，降低心率、左室舒张末期压的作用[52]。SFI有助于减缓急性左心衰家猫的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）的过度升高，其强心作用呈剂量依赖性[53]。

2.7 其他

SFI还具有调节机体免疫力、抗肿瘤、抗炎镇痛、调节血压、抗氧化、调节心肌细胞离子通道和电生理效应等作用。人参活性成分人参皂苷Rh1具有明显增加小鼠的脾及胸腺指数、增强MΦ吞噬功能、促进T淋巴细胞增殖等作用，人参皂苷Rg1和Rh1均能促进NO的释放，提高巨噬细胞的吞噬能力[54,55]；附子酸性多糖能明显提高正常小鼠和免疫低下小鼠的脾脏和胸腺指数，提高巨噬细胞吞噬功能和抗体产生能力，促进淋巴细胞增殖，增强自然杀伤细胞活性，明显增强体液免疫和细胞免疫功能[56]。SFI具有调节肿瘤患者机体特异性免疫和非特异性免疫功能、减少化疗的毒副作用及改善晚期患者生存质量等作用，目前已广泛应用于乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的辅助治疗。SFI可抑制恶性肿瘤化疗后血小板下降[57～58]，抑制小鼠肝癌 H22 细胞的生长[59], 降低Lewis肺癌小鼠血清细胞因子(TNF-α,IL-1,IL-6)水平[60]，减轻乳腺癌放疗后白细胞、红细胞数量的降低[61]，阻止前列腺癌细胞的免疫逃逸[62]等。人参皂苷和乌头类生物碱的抗炎镇痛的作用已得到证实，朱瑞丽等采用CCK8法测定附子中3种单酯型生物碱苯甲酰乌头原碱（BAC）、苯甲酰中乌头原碱（BMA）和苯甲酰次乌头原碱（BHA）对RAW264.7细胞增殖的影响，以不同浓度的3种乌头原碱干预脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症模型，采用ELISA法检测TNF-α及IL-6的分泌量，结果表明3种乌头原碱对LPS刺激的巨噬细胞均有抗炎作用，BAC的有效抗炎剂量低于BMA和BHA[63]。采用醋酸扭体观察人参皂苷Rg1的镇痛活性，发现高、中剂量(40、20 mg·kg-1)均可减少小鼠扭体反应次数；采用二甲苯诱导耳廓肿胀，评价抗炎活性，人参皂苷Rg1高、中、低剂量(40、20、10 mg·kg-1)均对二甲苯诱导的小鼠耳廓肿胀有明显抑制作用，抑制率可达48.0%；人参皂苷Rg1高、中剂量(100、10μg·mL-1)均能抑制LPS刺激巨噬细胞释放NO和IL-1[64]。SFI具有DPPH自由基清除能力、铁离子还原能力和抗氧化能力，能够改善脑缺血以及抗自由基氧化神经元[65～67]，并能双向调节血压[68～69]，对心血管疾病有一定的防治作用。

3 展望

参附注射液作为中医临床急救必备的中成药，物质基础丰富，其中多种有效成分可作用于不同的靶点、不同通路，在各个环节均可产生不同的药理作用，对于多种慢性疾病均有一定的治疗作用。但目前对其研究仍不够深入，应进一步从以下几个方面开展研究：①应加强参附注射液药理作用研究的系统性：目前关于参附注射液的药理作用及机制的研究在不断深入，新的药理作用也不断被发现，但往往只是开展某一作用的某一方面的研究，缺乏较为全面系统的研究，应开展包括基因、分子、细胞、动物试验等多个层次的研究，并通过与其他药物的对照，加强研究的深度与针对性，挖掘其新的功效内涵，并将研究成果运用于临床。②应开展人参、附子标准组分配伍的研究：目前，人参皂苷和附子中生物碱的化学成分及药理作用研究较为深入，明确中药不同 化学类别组分的药理作用及对证候的影响，针对特定的病证结合证候，依据方剂配伍理论与原则方法进行标准组分配伍可以形成新药，此类新药能加强其针对病理环节、靶点的作用，相关靶位的疗效也会因此而加强。

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