肾损害相关指标与糖尿病视网膜病变关系的研究进展

康莉 ，罗向霞 ，杨敏 ，邰银萍

糖尿病引发的微血管并发症，主要涉及视网膜和肾脏[1]。DR为造成视力障碍甚至失明的主要原因之一，严重影响着患者的视觉质量；DKD是导致终末期肾病的重要原因，造成沉重的社会负担。近年来许多研究致力于DR与DKD发生发展的密切关系及两者的防治，发现了与两者相关的共同危险因素，主要包括：血压、血糖控制水平、易感基因、病程、血脂水平等；以及两者的发病机制由糖基化终末产物、细胞因子、氧化应激等因素共同起作用[2]。但两者的发病机制仍存在差异性。若能发现DR与DKD发生发展的共同早期敏感指标，将可广泛应用于临床筛查及检出早期糖尿病性视网膜、肾损害。

目前，大量研究表明β2微球蛋白（Beta 2 microglobulin,β2-MG）、血清胱抑素 C（Cystatin C,CysC）、同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）是提示初期肾脏受损的灵敏指标，与DR发病亦有一定关系。本文现将近几年的相关研究综述如下。

1 DR与DKD的一致性

DR与DKD同属糖尿病常见的、主要的微血管并发症，两者有相似的发病机制，且两者往往同时存在，其病变程度亦表现出一致性[3]。多项研究结果表明DR和DKD的发生、发展具有密切的关系。

一项针对1433名糖尿病及并发症患者的流行病学调查显示：394例糖尿病肾病患者有35%伴有视网膜损害；而在315名视网膜病变的患者中，有44.1%的患者并发糖尿病肾病，提示DR与DKD二者常相互并存[4]。Ahmed MH[5]等招募316名糖尿病患者，对其糖化血红蛋白、尿蛋白、血脂谱及肾功能进行检验，发现血清肌酐、血尿素与视网膜病变显著相关，在视网膜病变患者中肾病发生率为35.6%，表明肾病与视网膜病变的发生有显著相关性。赵大伟等[6]研究表明，DKD严重程度随着DR的损伤情况逐渐加重，两者的发生发展呈正相关性，提示DR的出现在一定条件下能够预测肾脏损伤的程度。Zhang J等[7]的一项横断面研究中，将250例糖尿病患者经过肾活检检查分为2组：无DKD组130例，DKD合并DR组120例。采用logistic回归分析法确定了蛋白尿、估算肾小球滤过率 （e–GFR）、肾小球疾病的严重程度以及糖尿病病程>10年与DR的发生显著相关；并使用Cox回归评估DR对肾脏的影响，结果表明DR与肾小球疾病的严重程度密切相关，DR是DKD患者肾脏预后的独立危险因素，提示DR可预测糖尿病和DKD患者的肾脏预后。

2 DKD相关指标与DR的关系

2.1 血清胱抑素C（CysC）与DR

多项研究报道CysC是一种准确的糖尿病肾病生物标志物，具有良好的敏感性和特异性[8-9]。因为CysC的编码基因无组织特异性，故在机体内以恒定不变的速率产生，所以血清CysC是反映肾小球滤过率的稳定指标。同时有研究指出，相比血肌酐、尿肌酐等用于肾小球滤过率的计算，血清CysC的稳定性较好，不受性别、年龄、身高、炎症和大多数药物的影响，且不易被肌肉量影响而备受青睐，现已研发出基于CysC计算肾小球滤过率的计算公式[10-11]。

有研究发现，视网膜色素上皮层是分泌CysC的主要部位，CysC在黄斑变性的发病机制中起着重要作用；此外，CysC还可能参与动脉壁重塑、新血管形成，炎症反应以及神经性疾病的发病过程[12-13]。动物实验表明CysC同样表达于大鼠的视网膜及玻璃体细胞中[14]。陈璐等[15]对360例糖尿病患者进行研究，发现患者年龄、病程长短及CysC水平是引发糖尿病视网膜病变的关键因素，可见，CysC水平的变化在一定程度上有助于糖尿病视网膜病变的早期诊断和治疗；提示CysC水平高、病程长、年龄大的患者更易发生糖尿病视网膜病变。He R等[16]研究表明，CysC水平的升高与DR的损害程度呈正相关，随着CysC浓度升高，严重视网膜病变的发生率显著增加，证实了CysC是反映DR严重程度的有效且方便检测的生物学指标。吴冬波[17]等研究表明血清胱抑素C水平升高与DR的发生相关，多元回归分析显示高胱抑素C血症是DR的危险因素之一，提示CysC浓度升高对糖尿病微血管并发症的出现有预测作用，可能有利于及早发现糖尿病引发的视网膜损害。

2.2 同型半胱氨酸（Hcy）与DR

Hcy是食物中蛋氨酸衍生的含硫氨基酸，肾脏是合成代谢的主要场所。Hcy作为DKD和心血管疾病的新兴危险因素，引起了许多学者的关注。与此同时，研究发现高同型半胱氨酸血症与视网膜病变、黄斑病变、视神经萎缩以及视网膜血管硬化等眼病有一定相关性[18]。然而，Hcy在视网膜病变中的作用机制尚不清楚。有学者认为其可能机制包括：Hcy升高可损害血管内皮，导致氧化应激，促进血栓形成，加重组织缺氧，进一步封闭糖尿病视网膜病变中的毛细血管床，使视网膜病变的发生发展更趋恶化[19-20]；Hcy还可致使平滑肌细胞的过度生长，进而影响细胞外基质[21]。因此，高同型半胱氨酸通过以上致病环节引发糖尿病视网膜病变。

Srivastav K等[22]的一项前瞻性研究，将60例糖尿病患者按照有无视网膜病变及黄斑水肿分为3组，检测各组患者血清Hcy等生化指标，并测量视网膜神经纤维层厚度，结果显示：DR的严重程度与血清Hcy水平的升高有相关性；首次证实了Hcy水平升高可使视网膜神经纤维层厚度变薄，DR病情亦随之加重。Fotiou P等[23]研究发现，合并视网膜病变患者血清Hcy水平明显高于非糖尿病视网膜病变（NDR）患者，回归分析显示，Hcy是DR的一个独立危险因素；这与同期XuC等[24]进行的一项Meta分析结果相一致，表明高同型半胱氨酸血症是DR的危险因素，提示Hcy水平在DR的形成中具有重要作用。Ganapathy[25]等研究是用基因突变的方法让糖尿病大鼠血中的Hcy上升。结果显示：DR组间及DR与正常对照组间比较差异具有统计学意义，提示Hcy有可能作为糖尿病早期眼内并发症的敏感的反应指标，也是很可靠的指标。

2.3 β2微球蛋白（β2-MG）与DR

β2-MG是一种血清蛋白质，在机体内含量极微。正常人群中β2-MG的合成和在细胞膜上的释放是平衡的，β2-MG是可以从肾小球中自由滤过的，而且大部分会在肾小管被吸收，在正常情况下，这种物质的排泄量也很小[26]。β2-MG的相对分子质量较小，所以能够顺利穿过毛细血管壁，再加上其合成速度恒定，肾脏是其唯一排泄途径，方便测定，所以测定β2-MG有利于早期发现肾小球滤过功能异常，其灵敏度高于常规血肌酐测定，是DKD的早期诊断重要指标之一[27]。有研究显示DR患者的尿β2-MG明显升高[28]。董鹏[29]等研究发现，尿β2-MG的含量在糖尿病的视网膜病变的Ⅲ期较Ⅱ期高，其余组间差异没有统计学意义，说明尿β2-MG的升高与DR分期之间并没有直接联系。袁欣欣等[30]收集2321例糖尿病患者，根据是否伴有视网膜病变分为DR组和NDR组，检测各组患者尿β2-MG等指标，研究发现尿β2-MG是DR发生的独立危险因素，提示早期检测尿β2-MG有助于DR的及早诊断，是预测DR发病的可靠指标，值得临床推广。

目前大量研究证实DR与DKD存在一定的相关性，肾脏敏感指标在一定程度上可以用来监测、预防DR的发生发展以及早期治疗，但由于单种指标的敏感度和特异性均较低，因此应两种指标或者三种指标联合起来综合评估。有研究显示Hcy和CysC有密切的相关性，两者在微血管损伤中可能存在着协同的作用[31]。此外，胡丽[32]等对DR患者血清CysC、β2-MG水平进行检测，发现血清CysC、β2-MG与糖尿病视网膜病变明显相关，说明联合检测CysC、β2-MG水平对DR的诊治有重要作用。

3 展望

基于DR与DKD二者之间的一致性，肾损害敏感指标CysC、Hcy及β2-MG与DR的发生发展有密切关系，三者联合检测可用来检测DR与DKD的发生发展，可广泛应用于临床筛查及检出早期DR及肾损害。但是二者的病理改变不同，也具有各自不同的影响因子。加之目前二者诊断方法的不同及DKD诊断手段的缺陷，从而使其在临床上表现出不一致性。因此，我们应该正确认识DR和DKD间的关系，在临床中进一步研究二者发病的同步性，寻求二者之间更多的共同敏感指标，以期相互预测、相互提示，有利于预防DR、DKD的发生并延缓病情的发展，从而减轻病变造成的个人及社会负担。