注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠致格林-巴利综合征1例

尹 航，于 倩，邵 丹（吉林大学中日联谊医院药学部，吉林 长春 130033）

1 临床资料

患者，男性，50岁，因“摔伤头部后头痛3个月，加重伴恶心、头晕1 d”于2017年7月10日入院。患者既往体健，否认高血压、糖尿病、心脏病病史，否认过敏史、传染病史。入院查体：T 36.6 ℃，R 20次·min-1，P 87 次·min-1，BP 133/92 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa），神志清楚，记忆力差，计算力差，余查体未见明显异常。辅助检查：头部CT示左侧额、顶部颅骨内板下可见弧形、条状异常密度影，边界不清，CT值约29 HU，骨窗额骨骨质不连续，可见不规则骨折线影。入院后明确临床诊断为“左侧额、顶部硬膜下血肿”，于2017年7月11日全麻下行颅骨钻孔减压术，术后患者头痛、恶心较前减轻，给予止血、抑酸、抗炎、营养神经及对症支持治疗。治疗药物如下：注射用矛头蝮蛇血凝酶1 IU，qd，im；注射用兰索拉唑30 mg + 0.9% NS 100 mL，qd，ivgtt；注射用头孢米诺2 g + 0.9% NS 100 mL，bid，ivgtt；注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠100 mg + 0.9% NS 100 mL，qd，ivgtt；注射用鼠神经生长因子30 μg，qd，im；小牛脾提取物注射液10 mL + 0.9% NS 250 mL，qd，ivgtt；注射用复方三维B（Ⅱ）3支+ 5% GS 250 mL，qd，ivgtt。7月19日患者在静脉滴注注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠（齐鲁制药有限公司，批号7E0423B08）10 min后，出现胸闷、呼吸困难、寒战，T 40 ℃，无明显神经损伤体征，予以激素、镇静、抗过敏药物后胸闷、呼吸困难好转，药物退热、物理降温后T 38 ℃。考虑为“药物过敏”，停用原有止血、抑酸、抗炎、营养神经、增强免疫药物。此后3 d患者持续发热，最高体温38 ℃～38.5 ℃。7月21日患者言语缓慢，四肢肌力4级，全身红斑，抗过敏治疗后红斑稍减轻。7月22日患者出现排尿困难，后逐渐呼吸困难，四肢肌力0～1级。气管插管、吸痰后呼吸仍费力，予以呼吸机辅助呼吸。经会诊诊断为“格林-巴利综合征”，给予人免疫球蛋白注射液（35 g×4 d，qd，ivgtt）；注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（100 mg × 14 d，60 mg × 2 d，40 mg× 2 d，qd，ivgtt）。7月24日患者气管切开，持续使用呼吸机维持呼吸。7月26日恢复使用注射用复方三维B（Ⅱ），7月29日恢复使用注射用鼠神经生长因子，均未出现不良反应。患者系统进行相关药物治疗及呼吸、肢体康复，至今未完全脱机，四肢肌力0～2级。

2 讨论

2.1 关联性评价

本例患者因脑外伤入院，既往无高血压、糖尿病病史，无药物、食物过敏史，在使用注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠治疗8 d后出现胸闷、呼吸困难、寒战、高热不良反应，停药后病情逐渐加重，3 d后出现呼吸困难，四肢无力，肌力0～1级，诊断为格林-巴利综合征。患者是在第8天静脉滴注单唾液酸四己糖神经节苷脂钠10 min时发生的不良反应，虽同时合并多种药物，但仅注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠有致格林-巴利综合征的报道[1-4]，且恢复使用注射用复方三维B（Ⅱ）、注射用鼠神经生长因子后均未出现不良反应。根据Naranjo药品不良反应评分标准，该患者得分+ 5分，关联性评价为极有可能[5]。

2.2 神经节苷脂钠引起格林-巴利综合征的机制分析

神经节苷脂钠导致的格林-巴利综合征发生机理不详，有假说认为是外源性的药物引发自身特异性免疫系统产生神经节苷脂抗体，攻击自身神经系统，使神经产生脱髓鞘改变或轴突改变[6]。一项回顾性研究指出，只有极少数患者使用神经节苷脂后会发展成为格林-巴利综合征，分子信号模拟可能在神经节苷脂相关性格林-巴利综合征发病机制中起着重要作用，并且与患者之前的感染、手术、创伤起着协同作用[7]。有文献报道，在一个神经节苷脂免疫诱导的格林-巴利综合征的实验中，匙孔血蓝蛋白（KLH）对引起疾病起着关键的作用[8]。

2.3 联合用药分析

本例患者术后使用了1种止血药、1种抑酸药、1种抗炎药、3种营养神经药和1种提高免疫药。有资料表明，单独使用神经节苷脂钠和联合其他药物均可导致不良反应的发生[9]。神经节苷脂钠主要用于血管性或外伤性中枢神经损伤、脊髓损伤等疾病，应用该药物适应证明确，术后短期使用剂量合理，但该药品说明书中溶媒量无明确规定，药物浓度过高能否导致不良反应未见文献报道。注射用鼠神经生长因子主要用于视神经损伤、正己烷中毒性周围神经病，尽管国内存在大量该药治疗中枢系统疾病的文献[10-11]，但该药物应用与说明书中适应证仍不符。注射用复方三维B（Ⅱ）可以治疗多种周围神经损伤、神经性呕吐、营养性贫血等疾病，本例患者使用此药物不能修复中枢神经，但可以缓解神经原因导致的恶心、呕吐，也可以预防术后贫血症状。注射用复方三维B（Ⅱ）说明书中标注的用法用量为静脉滴注，成人每次1～2支，一天1次，而本例患者每日3支超说明书剂量使用存在引起不良反应发生的风险[12]。小牛脾提取物注射液用于提高机体免疫力，同时可治疗再生障碍性贫血等疾病，其药理作用为激活机体非特异性免疫功能，而非特异性免疫是特异性免疫的基础，本例患者有可能使用小牛脾提取物注射液后非特异性免疫功能大幅提升，导致其发生过敏性皮炎、格林-巴利综合征过程中特异性免疫功能异常活跃，使不良反应症状加重。此外，该药品说明书中标明应溶于500 mL溶媒，本例患者使用250 mL溶媒量，导致瞬间进入体内的药物浓度过高，有研究报道过因药物浓度过高而导致不良反应的发生[13-14]。

2.4 临床应对策略

药物相关性格林-巴利综合征一旦发生，需立即停药，并予以静脉滴注丙种球蛋白或血浆置换，一般可取得较好治疗效果，但疗效通常较非药源性格林-巴利综合征差[1]。也有资料显示，大剂量免疫球蛋白联合甲泼尼龙比单用免疫球蛋白疗效好[15]。本例患者由于经济原因及身体状态较差，胃黏膜水肿，不宜大量激素冲击治疗，故给予适当激素联合免疫球蛋白治疗。患者格林-巴利综合征症状严重，在及时停药并充分对症处置后，系统药物治疗及康复治疗，呼吸、肢体运动功能略恢复。

综上，鉴于注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠能够导致格林-巴利综合征，临床使用此药需异常小心谨慎。2017年10月我国食品药品监督管理总局（CFDA）因药品质量和医疗安全问题发布公告暂停销售使用阿根廷TRB Pharma S.A.生产的神经节苷脂钠[16]。国产注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无药品质量不良报道，但说明书中溶媒、不良反应等内容不完善，应重新修订。此外注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠与提高免疫力药物的联合应用是否能够增加药源性格林-巴利综合征发生概率，或使格林-巴利综合征症状加重值得进一步的研究。

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[16] 国家食品药品监督管理总局.总局关于暂停销售使用阿根廷TRB PharmaS.A.单唾酸四己糖神经节苷脂钠盐注射液的公告（2017年第123号）[EB/OL].（2017-10-24）[2017-11-16]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0050/178980.html.