华法林联用中药致皮下出血1例

翟慧媛，吴定坤，苏晓叶（.南京中医药大学附属南京市中西医结合医院药学部，江苏 南京 004；南京中医药大学附属南京市中西医结合医院心血管病科，江苏 南京 004）

1 临床资料

患者，女性，77岁，因发现双侧前臂、腰部、双腿皮肤大面积多处瘀斑2 d，进展1 d，于2017年8月22日就诊于我院心血管病科。患者于2016年4月因房颤、冠心病、心功能Ⅲ级、脑梗死、慢性支气管炎入住我院心血管科治疗，住院期间评估血栓风险CHADS2-VAS2评分7分，给予华法林抗凝治疗，病情好转后出院。出院后遵医嘱继续口服华法林（3.125 mg，qd）、阿托伐他汀钙片（10 mg，qn）、单硝酸异山梨酯缓释片（40 mg，qd）、美托洛尔缓释片（23.75 mg，qd）、阿卡波糖（50 mg，tid）、阿法骨化醇（0.5 μg，qd）。出院后第1个月每周定期复查INR。华法林钠剂量调整至每日口服2.5 mg，此后每两周抽血复查，INR稳定后每月复查，患者INR一直控制在1.78 ～2.65之间。随后患者2016年9月17日因“心慌3 h，黑矇1次”在我院心血管科住院观察，住院期间3次复查凝血功能INR分别为2.40、2.55、2.56，出院后长期口服药物未做调整。2016年12月16日因“慢性支气管炎急性发作”再次入住我院心血管科，住院期间给予头孢曲松抗感染，两次复查INR分别为2.39、2.59，后治疗好转出院，出院后加用呋塞米（20 mg·d-1）、螺内酯（20 mg·d-1）长期口服。出院后每月复查INR，直至本次就诊，INR控制稳定在2.2～2.7之间，患者就诊前2 d发现双侧前臂、腰部、双腿皮肤瘀斑，随后进展为大面积瘀斑，无牙龈出血、血尿、血便及头痛等症状。既往无过敏性紫癜、血液病、严重肝病等病史，有“青霉素”过敏史，否认食物过敏史。

体格检查：T 36.5 ℃，P 65次·min-1，R 17次·min-1，BP 130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；心率约67次·min-1，心律绝对不齐，第一心音强弱不等，脉搏短绌，心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双下肢轻度水肿，左侧明显，左小腿皮肤见色素沉着，双侧前臂，腰部，双腿皮肤见多处瘀斑瘀点，腰部及腿部有大面积瘀斑，最大面积大约有10 cm×15 cm。余未见异常。实验室检查：INR 7.35。追问病史，患者一周前因左下肢疼痛于我院中医科门诊就诊，给予中药汤剂（红参5 g，银花60 g，黄芪15 g，连翘15 g，当归15 g，石斛30 g，红花12 g，玄参15 g，丹参15 g，乳香9 g，没药9 g，甘草12 g，川牛膝15 g）口服，8月22日就诊时为服用中药第7天。立即停用华法林钠与中药汤剂，收治入院，给予维生素K15 mg肌注，8月23日查体瘀斑未见扩大，复查INR 6.32，再次予以维生素K12.5 mg肌注，8月24日复查INR 3.36，8月26日复查INR 1.58，后重新给予华法林2.5 mg，qd，8月30日复查INR 1.98，9月4日复查INR 2.25，查体未见散在瘀点，且大面积瘀斑明显吸收，面积缩小一大半，予以出院。出院一周后及两周后临床药师随访其门诊测INR分别为2.45、2.21，瘀斑基本吸收完全，未见其他不适症状。

2 讨论

2.1 关联性评价

本例患者因房颤长期规律服用华法林17个月，INR达标且稳定，未见出血现象。此次入院前因脉管炎于中医科治疗，服用中药汤剂后出现大面积瘀斑，且INR异常升高至7.35，入院后停用华法林与中药，维生素K1逆转抗凝，INR正常后重新给予华法林，之后患者INR稳定在目标范围内，且未见出血现象。该患者服用华法林期间加用活血化瘀类中药汤剂与皮下大面积出血有合理的时间关联性，出血为华法林最常见的不良反应，停药后不良反应有所缓解。患者长期规律服用华法林，从未发生过INR异常升高和出血现象，因此考虑此次不良反应的发生与合并用药有关。根据国家不良反应中心的因果关系评价方法，经标准化算法Naranjo评定法评分为4分[1]，判定为可能。

2.2 与华法林有相互作用的中药及可能的作用机制

华法林是临床常用的双香豆素类口服抗凝药物，用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，多数房颤、人工瓣膜置换术后患者常长期口服该药[2]。华法林治疗窗窄，使用过程中需要检测国际标准化比值（INR），INR ＞ 3提示抗凝强度过高出血风险增加，INR ＜ 2提示抗凝不足血栓风险增加。但华法林蛋白结合率高、代谢依赖细胞色素P450酶（尤其是CYP2C9），与多种药物、食物发生相互作用。经分析本例患者服用的中药汤剂中有多种药物或本身有抗血栓作用，或与华法林产生协同作用，亦或通过抑制华法林的代谢酶CYP2C19增强其抗凝作用：（1）红花：红花的主要有效成分为红花黄色素，明显延长大鼠PT、APTT、TT，具有抗凝作用，可抑制外源性、内源性凝血系统[3]，且红花中的红花黄色素A能显著抑制血小板聚集和活化[4]。张宇[5]报道了1例76岁女性患者因房颤长期规律服用华法林半年，INR控制在1.23 ～2.55之间，加用红花水煎剂14 d后出现肉眼血尿，INR升高至5.31。（2）丹参：丹参增强华法林抗凝作用的机制主要涉及以下三个方面[6]：①丹参中不同成分均可不同程度抑制P450酶的活性，如丹参酮、丹参素可中度抑制人CYP2C9活性，减慢华法林代谢，使华法林抗凝作用增强；②丹参中丹参酮等成分可竞争性抑制华法林与人血浆蛋白结合，使游离华法林增多，增强华法林抗凝作用；③丹参中所含多种成分本身具有抑制血小板聚集、抗纤维蛋白原Ⅲ等活性，与华法林合用增强抗凝作用。Izzat等[7]报道了1例62岁男性患者，因二尖瓣置换术后长期规律服用华法林，在连续服用丹参煎液2周后，患者心包出血，且INR异常升高至8.4。（3）当归：当归也可增强华法林抗凝作用，其主要机制如下[8]：①当归抑制华法林与血浆蛋白结合，增加游离华法林，血药浓度升高，增加抗凝作用；②当归中含有多种香豆素类成分及其衍生物，本身具有抗凝作用，与华法林协同抗凝；③当归中的挥发油、阿魏酸抑制血小板聚集，延长PT值。有研究[9]报道了1例46岁女性患者，因房颤服用华法林，INR稳定在2～3，因停经后加用当归煎剂治疗，4周后INR异常升高至4.9，停用当归后INR又恢复至正常。

2.3 临床建议

本例不良反应提示我们，华法林安全剂量范围窄，增加联用药物时需谨慎，而中药成分复杂，若华法林与中药联用后，应增加监测INR频次，及时调整华法林的剂量，以免引起较为严重的出血，产生不良后果。同时，中西药联合使用日益增多，而期间的相互作用错综复杂，也提示我们要加强警惕中西药联合引起的不良反应，且深入的对其机制进行研究。

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[2] 中华医学会心血管病学分会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（1）：76-82.

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[4] 徐露，董志．注射用羟基红花黄色素A对家兔血小板聚集、超微结构及血小板活化因子诱导后富血小板血浆中GMP-140含量的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2012，17（3）：269-273.

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