具有降低尿酸功效的海洋天然活性物质研究进展

赵雨茜，熊何健，吴靖娜，苏永昌，刘淑集，何传波*，刘智禹*

(1.集美大学食品与生物工程学院，福建 厦门 361021；2.福建省水产研究所，福建省海洋生物增养殖与高值化利用重点实验室，福建省海洋生物资源开发利用协同创新中心，福建 厦门 361013)

高尿酸血症(Hyperuricemia，HUA)及痛风(Gout)是现代临床常见的代谢性疾病，近年来因发病率不断上升且有年轻化趋势，而逐渐受到大家的关注。据统计，在1980—1985年间，我国男性高尿酸血症的患病率为1.4%，女性为1.3%[1]；在1994—1999年间，男性患病率上升至5.8%，女性上升至2.4%[2]；在2005—2006年间，对我国9个省市15 706例35～70岁人群的调查显示，高尿酸血症的患病率约为12%，其中男性为14.6%，女性为10.2%[3]。

高尿酸血症是指以遗传性和(或)获得性引起的嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所引起的疾病，其主要临床特点是体内血尿酸升高，高尿酸血症最常见的一种临床症状是痛风。研究表明，高尿酸血症患者痛风的发病率为8.64%[4]。国际上对HUA的判定指标为正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸(Serum uric acid，SUA)水平：男性和绝经期后女性≥420 μmo1/L，绝经前女性≥360 μmo1/L[5]。此外，众多研究者发现高尿酸血症与肥胖症、高脂血症、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等疾病呈显著的正相关[6-7]。当前针对此类疾病的治疗常用别嘌呤醇、苯溴马隆、非布司他等药物，虽然疗效显著，但常伴随诸多不良反应，对人的肝脏、肾脏等脏器损伤严重。

随着人们生活水平的不断提高，饮食结构发生着微妙的变化，海鲜、啤酒等高嘌呤类食物的不规律摄入，导致高尿酸血症及痛风越来越多的出现在公众视野中，最新调查显示每10人中就有1人患病，且分布广泛，受种族、饮食、饮酒、职业、环境和受教育程度等多不可控因素影响，带来的危害不容忽视，造成社会与经济的负担不断加重。与此同时，研发具有降低尿酸作用的天然功能性食品引起越来越多学者的关注。本文概述了尿酸合成和排泄途径，简述了尿酸动态平衡紊乱的原因，介绍了具有降低尿酸功效的海洋天然活性物质的评价模型及其种类，以期为开发具有降低尿酸作用的功能食品提供参考。

1 尿酸概述

尿酸(Uric acid，UA)是一种弱有机酸，分子式为C5H4N403，pKa值在5.4左右，生理环境下尿酸会电离为尿酸盐，尿酸盐的水溶性有限，当尿酸盐达到饱和、结晶和沉积时就会产生痛风。同时，尿酸生成过多和(或)尿酸排泄太少都会导致体内血尿酸升高，这常常是诊断高尿酸血症甚至痛风的重要标准之一。

1.1 尿酸的合成

尿酸的来源主要分为内源性和外源性两方面，尿酸的80%左右是由内源性嘌呤代谢而来，而剩余的20%来源于食物中核苷酸的摄入。在人体和灵长类动物体内，尿酸是嘌呤代谢的最终产物，嘌呤核苷酸(以鸟嘌呤、腺嘌呤为主)在一系列酶的催化下，依次经过次黄苷、次黄嘌呤、黄嘌呤等中间产物，最终氧化生成尿酸。其中腺嘌呤核苷在腺苷脱氨酶(Adenosine deaminase，ADA)的催化作用下生成次黄嘌呤，次黄嘌呤再经黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase，XOD)催化作用，最终合成尿酸，与此同时黄嘌呤氧化酶也可以直接对黄嘌呤催化作用生成尿酸。由此可见，ADA和XOD在体内嘌呤代谢途中起到至关重要的作用。据研究报道[8]，目前研究普遍认为黄嘌呤氧化酶活性异常是导致尿酸升高的主因，其活性在一定程度上对尿酸的生成速率起决定作用。肝脏中XOD含量最高，Doehner等[9]研究表明抑制肝脏中XOD活性和(或)表达对体内尿酸的产生有显著影响，同时有效降低机体内血尿酸水平。

1.2 尿酸的排泄

在人体内，肾脏是尿酸排泄的重要器官[10]，约2/3尿酸经肾脏随尿液排出体外，还有少部分通过肠胃消化道排泄。有学者研究表明，影响尿酸排泄的主要因素是肾小管[11-12]。日常生活中所产生的绝大多数尿酸经过肾脏的过滤后被肾小管重吸收，一半左右被重吸收的尿酸又在近曲小管的远端被分泌到肾小管之后再重吸收，最终排出体外[13]。由于尿酸带负电荷，不能自由通过细胞膜脂质双层，因此尿酸的排泄由尿酸转运蛋白和有机阴离子转运体调控[14]，大量研究表明，很多尿酸盐转运载体对尿酸盐的重吸收和分泌过程有影响，如尿酸盐阴离子交换转运体Ⅰ、有机阴离子转运体Ⅰ、葡萄糖转运体Ⅹ、有机阳离子和肉毒碱转运体等[15-16]。正常人体内尿酸的生成与排泄速度较恒定，处于动态平衡状态。

2 尿酸动态平衡紊乱的原因

2.1 尿酸的合成增多

人体尿酸经过体内嘌呤分解代谢过程后，其大部分经肾脏排泄[17]。体内尿酸的含量会随着外源性高嘌呤食物摄入量的增加而增加。摄食过多高嘌呤含量的食物，如海鲜类、啤酒、高糖饮食等，会引起新陈代谢紊乱[18]；另外，人体中酒精代谢产生的乳酸对尿酸在肾小管排泄中的竞争性作用，也可以引起尿酸合成量增加[19]。与此同时，内源性嘌呤代谢紊乱，据文献报道[20-21]，尿酸酶系统和功能的缺乏或活性增强都会导致尿酸合成过多，主要表现在[22]：1)磷酸核糖焦磷酸合成酶(Phosphoribosyl pyrophosphate synthetase，PRPPS)的活性增加；2)XOD活性的增加；3)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(Hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT)的部分缺失。此外，如慢性溶血性贫血、红细胞增多症、横纹肌溶解、骨髓增生性疾病、化疗或放疗以及肿瘤化疗之后引起的组织细胞破裂等情况，都会使得胞内DNA和RNA释放[23]，核酸分解代谢加强，从而引起尿酸生成量增加[24-25]。

2.2 尿酸的排泄减少

约90%的持续尿酸高的患者，其患病原因是由于肾功能障碍引起的[26]，由于肾小管的分泌能力基本保持不变，而每单位肾小球的尿酸分泌量随着肾功能的减退不断增加，引起肾小管的重吸收能力降低，肾外尿酸的清除能力显著增加，从而影响体内尿酸的正常排泄。尿酸酶的缺失会使尿酸不能进一步水解成可溶性的尿囊素并排出体外。尿酸转运蛋白编码基因的突变[27]会引起尿酸排泄异常，如编码尿酸盐阴离子转运体的URAT1，其主要功能是调节尿酸在机体内的重吸收，在人群中常由于其功能的缺失而引发高尿酸血症[28-29]。由于尿酸盐的过量产生或排泄不足而引起的HUA患者中，绝大多数是由于尿酸排泄量较低，常导致肾脏受损，但仅有10%属于尿酸过量在体内积累。

2.3 其他因素

天气变化，如气温的升高常常会引起尿酸溶解度的升高，气温的降低也会导致尿酸盐以结晶的形式析出，所以气温的变化对尿酸浓度有影响；再如摄食药物别嘌醇片，抑制尿酸合成，从而调节尿酸动态平衡，达到人体尿酸水平显著降低的效果，或者摄食某些药物会使尿酸含量增加，如化疗药、小剂量阿司匹林、噻嗪类利尿药等[25，30]。

3 具有降低尿酸功效的活性物质评价模型

高尿酸血症的模型动物主要包括灵长类、啮齿类及禽类[31-32]。灵长类动物与人类在各方面均有很高的相似度，但由于价格昂贵，因此不作为HUA模型最佳选择；龋齿类动物常用SD大鼠、Wister大鼠、昆明种小鼠、ICR小鼠等；禽类动物常用岭南黄鸡、迪法克鹌鹑[33-34]。

文献报道，HUA实验动物给药主要有以下5种形式：灌胃、饲养、腹腔注射、皮下注射和基因敲除。对HUA实验动物模型造模方法多样，常根据尿酸的合成和排泄途径设计方法，刘淑芬等[35]总结主要造模方法如下：补充尿酸前体物质，常用黄嘌呤、次黄嘌呤、酵母和沙丁鱼等促进尿酸的合成；直接补充外源性尿酸，给小鼠直接腹腔注射尿酸可以使尿酸水平显著升高；抑制尿酸酶活性，此方法又分为利用基因工程技术使实验动物的产尿酸酶基因缺失和利用氧嗪酸与尿酸酶竞争性结合而抑制尿酸酶活性；抑制肾脏中尿酸的排泄，大量摄入腺嘌呤，引起肾功能损伤从而引起尿酸升高，达到造模要求。孟笑玮等[36]为探索稳定、科学、安全、简易且持续的HUA实验动物模型，对不同浓度的多种药物(如单纯氧嗪酸钾、单纯酵母膏、氧嗪酸钾和次黄嘌呤联合、腺嘌呤和乙胺丁醇联合、酵母膏和腺嘌呤联合、酵母膏加腺嘌呤和氧嗪酸钾联合等)分别检测造模后血尿酸水平，比较分析后发现酵母膏20 g/kg、腺嘌呤100 mg/kg和氧嗪酸合造钾300 mg/kg联模方法最佳，不仅动物体内血清尿酸水平显著升高，且实验动物死亡率显著下降。

在近年来的科学研究中，实验动物模型的建立已越来越成熟，但高尿酸血症动物评价模型尚缺乏公认的评价指标，且动物模型不能完全模仿人类发病机制，存在缺陷，还需进一步探索理想模型。

4 具有降低尿酸功效的海洋天然活性物质

4.1 多糖类

多糖(Polysaccharide)是由糖苷键结合的糖链，通常是大于10个的单糖组成的聚合糖高分子碳水化合物。海参多糖主要是由糖胺聚糖和岩藻多糖构成，从菲律宾刺参中提取的海参多糖对连续喂食20%的酵母浸粉诱导的高尿酸血症小鼠具有明显的降低尿酸、抑制XOD和ADA活性及mRNA表达、抑制肾脏对尿酸的重吸收等作用，并且对肾功能有改善作用。张灏等[37]研究海参多糖对酵母浸膏诱导的HUA小鼠的影响，结果表明，摄食海参多糖可以显著抑制HUA小鼠的肝脏XOD和ADA的活性，并说明其降尿酸的作用与抑制XOD与ADA活性有关；对血清UA水平的影响实验中，海参多糖组的实验结果表明海参多糖对小鼠血清尿酸水平具有显著降低的作用(P<0.01)。张大艳[38]研究海带褐藻多糖硫酸酯的降尿酸的作用效果，结果表明，与HUA小鼠相比，海带褐藻多糖硫酸酯治疗组小鼠血清尿酸含量、肌酐含量、尿酸氮水平、GOT和GPT酶活性均显著降低，能有效缓解HUA小鼠的肝脏和肾脏组织的氧化损伤并起到一定恢复作用。李晶[39]研究海带多糖对HUA小鼠降尿酸效果的影响，通过腹腔注射氧嗦酸、氧嗪酸钾建立了HUA小鼠模型，实验对XOD活性检测，结果发现海带多糖高、中、低剂量组小鼠血尿酸值与模型对照组相比分别降低了43.03%、35.89%和27.72%，其中高、中剂量组能够达到极显著降尿酸效果(P<0.01)，可以有效抑制XOD，并说明海带多糖对氧嗪酸钾引起的高尿酸血症具有良好的改善作用。焉翠蔚等[40]采用紫外分光光度法研究海带多糖在体外对XOD的抑制作用，实验结果表明，海带多糖可以通过抑制XOD的活性对氧嗪酸钾所致的高尿酸血症起到改善作用，且抑制作用显著，安全无毒，海带多糖对氧嗪酸钾所致的HUA小鼠有明显降尿酸效果。

孔石莼是我国沿海一带广泛分布的且可食用的藻类，俗称“海白菜”，属于绿藻门石莼属，主要含有多糖，其次含有脂类、矿物质等多种营养成分。真江蓠属于红藻门、杉藻目、江蓠科，多生长在潮间带的岩石上，真江蓠中含有多种有效成分，其中脂类、糖类含量丰富，常常用来作为提取琼胶的原料。常宝[41]测定了孔石莼和真江蓠水相组分对黄嘌呤氧化酶的半抑制浓度，推测出嘌呤类似物可能在孔石莼水相组分存在，而目前市场上最常用的治疗痛风、降低尿酸水平的药物正是一种嘌呤类似物(别嘌呤醇)。实验对孔石莼水溶性提取物进行了动力学分析，发现孔石莼具有良好的XOD抑制作用。用氧嗪酸钾建立HUA小鼠模型，测定真江蓠水相组分对HUA小鼠血尿酸水平的影响，实验结果显示，两种藻类均对XOD有较高的抑制活性，真江蓠高剂量组可降低小鼠体内尿酸水平，且具有显著性(P<0.05)，同时实验过程中小鼠体重没有发生明显变化。

4.2 多酚类

多酚类(Polyphenols)是指分子结构中具有若干个酚基团的植物成分的总称，具有较强的抗氧化作用。李晶[39]将鼠尾藻多酚与别嘌呤醇联合使用，目的是降低别嘌呤醇单独使用的剂量，达到协同降尿酸的效果，而减轻对人体的毒副作用。实验中对XOD催化活性抑制作用显著，推测鼠尾藻多酚通过与XOD活性中心的金属钼离子络合，阻止了底物黄嘌呤与酶的结合。同时研究海带多酚在体外对XOD的抑制作用，实验结果表明海带多酚对XOD有抑制作用，并且呈现剂量依赖关系。此外，将海带多糖与海带多酚和别嘌呤醇联合使用，发现相比单独使用可有效提高对XOD的抑制率，进而降低别嘌呤醇的使用剂量，减轻毒副作用。尚雁君等[42]从中国南海海绵(Haliclonasp.)中提取酚类化合物renierol，通过尿酸生成法和超氧离子致NBT显色法测定XOD活性，两实验结果均表明海绵中renierol能有效抑制XOD活性，在体内具有降低尿酸的作用。

4.3 糖苷类

皂苷(Saponin)是苷元为三萜或螺旋甾烷类化合物的一类糖苷，具有多种药理学活性，在自然界中分布广泛，是一类很常见的天然化合物。文献报道，海参皂苷作为海参的次生代谢产物，具有降糖、降血脂、抗真菌、抗肿瘤等功效，徐慧静等[43-44]通过连续喂食酵母浸粉饲料的方法建立高尿酸血症小鼠模型，喂食不同浓度海参皂苷和除皂苷残余物后，发现海参皂苷及其残余物可以不同程度地抑制肝脏XOD以及ADA活性，抑制尿酸的生成，同时海参皂苷可明显降低高尿酸血症的血清尿酸水平，且对小鼠的肾功能无明显损伤，具有相对安全性。高子阳[45]研究格皮氏海参总皂苷元药理，发现海参中皂苷元具有降尿酸的作用，利用尿酸生成的前体物质次黄嘌呤为模型药物，制备大鼠高尿酸血症模型，同时利用尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾作为模型药物，制备小鼠高尿酸血症，对比实验结果发现，海参总皂苷元均可以降低两种模型动物的血清尿酸值，有很好的降尿酸作用。

脑苷脂(Cerebroside)是神经鞘糖脂的一种，也可称为酰基鞘氨醇己糖苷，是酰基鞘氨醇上以糖苷键结合一分子己糖而成的化合物。海参中的脑苷脂化合物结构独特，包括神经酰胺和糖基两部分，董喆等[46]研究海参脑苷脂及神经酰胺对小鼠高尿酸血症的改善作用，通过建立酵母浸粉饮食诱导的HUA小鼠模型，海参来源的脑苷脂及其主要结构单元神经酰胺可下调尿酸生成酶、XOD酶及ADA酶mRNA的表达量，对酶活力具有显著的抑制作用，对内源性尿酸生成具有抑制作用，降低血清尿酸浓度，对酵母浸粉诱导的HUA小鼠的尿酸水平有明显改善效果。

4.4 生物活性肽类

生物活性肽是指一类源于蛋白质的化合物，一般由3～20个氨基酸残基以不同组成和排列方式构成，文献报道[47-48]生物活性肽资源丰富，具有多种功能活性，如抗肥胖、抗高血压、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒等。Murota等[49]从鲨鱼软骨中提取出一种碱性蛋白酶(Alcalase)，发现Alcalase的水提物能产生抗高尿酸血症的肽，通过建立HUA小鼠模型对Alcalase的水提物XOD活性测定，其中对小鼠模型静脉注射Tyr-Leu-Asp-Asn-Tyr和Ser-Pro-Pro-Tyr-Trp-Pro-Tyr等多种小分子肽均表现抑制XOD活性，有效降低HUA小鼠尿酸水平。此外，口服Tyr-Leu-Asp-Asn-Tyr对XOD活性抑制作用尤为显著。刘洋[50]以海洋鱼为原料制备具有抗痛风功能的生物活性肽，并且研究海洋鱼酶解产物的降尿酸活性，测试得到海洋鱼蛋白对XOD抑制率为33.08%，建立氧嗪酸钾诱导HUA大鼠模型，研究表明海洋鱼抗痛风肽能够降低HUA大鼠血尿酸水平，同时对肾功能恢复有较好的效果。验证降尿酸的原因，是由于海洋鱼抗痛风肽可以明显抑制XOD活性，同时降低XOD和ADA的mRNA表达量。

5 结语

我国海洋资源丰富，针对目前长期服用市面上降低尿酸的西药常常存在严重过敏反应，以及对肝肾造成不同程度损害的现状，研究具有降低尿酸功效的海洋天然活性物质显得尤为重要。综上所述，很多海洋天然活性物质具有稳定的降低尿酸水平的作用，主要因为这些海洋天然降尿酸活性物质能通过有效抑制XOD、ADA等重要酶的活性，减少尿酸合成；或者通过对尿酸盐转运蛋白和有机阴离子的调控，促进尿酸的排泄。因此，充分有效利用天然海洋活性物质降低尿酸的功能特性，研发相应的功能性食品，不仅可以达到降低人体血尿酸水平的效果，也能减少对人体的伤害，而且还具有良好的市场开发前景。

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