药物临床试验方法学进展与质量管理规范教学新模式初步研究

循证医学（evidence-based medicine，EBM）要求医疗实践和卫生决策要有证据支持，而随机对照研究（randomized control trial，RCT）是最高级别的循证医学证据。质量管理规范（good clinical practice，GCP）指南是在国际协调会议（International Conference on Harmonisation，ICH）通过的关于药物临床试验的专家共识。欧盟、北美、日本和我国药监部门要求提供遵循GCP指南的文件，因此GCP指南被认为是设计、实施、记录和报道药物临床试验的伦理和科学性的质量标准。遵循GCP指南，意味着对受试者的权益、安全和健康的保护，意味着数据的可信[1]。然而，GCP从开始命名就不精确，应为临床研究实践规范（good clinical research practice，GCRP）；GCP指南事实为非正式专家共识，应补充循证医学证据；药物临床试验的方法学逐渐更新，而GCP指南在方法学方面至少有10年的差距[2-3]。因此，在药物临床试验新模式下，GCP及其教学模式存在许多挑战，需进一步探索（表1）。

1 方法

采用定性研究的方法，建立基于关键绩效指标（key performance indicators，KPI）教学模式改善GCP教学现状。采用的定性研究的方法包括观察法、专家访谈法、专题小组调查、选题小组讨论和文献阅读法[4-5]。观察法采用参与式观察法（在国内药物临床试验中心进行）或非参与式观察法（在国外药物临床试验中心进行），结构式观察与非结构式观察相结合。专家访谈法采用全结构式访问，预先设定好全部问题，按照顺序进行访谈，问题为开放式问题。调查方法还包括专家小组调查或选题小组讨论（针对具体问题）。文献阅读，包括ICH-GCP、国内GCP原则和相关英文文献。综合应用定性研究的方法，形成GCP指南的KPI[6-7]。

2 结果

ICH-GCP共有316页内容，内容涉及医学伦理、知情同意、方案设计和实施、药物管理等多项内容[8]。综合采用观察法、专家访谈法、专题小组调查、选题小组讨论和文献阅读法，建立KPI，能够掌握GCP的重点并提高依从性，例如知情同意过程中，受试者是否完全理解试验和充分知情[9]。

RCT和真实世界研究（real world study，RWS）各有优缺点，RCT强调内部一致性，但存在证据外推时受到限制；RWS强调外部一致性，研究人群和临床实践中患者情况相近，但是内部异质性强，混杂因素多，造成对结果评价的困难[10]。实用性临床试验（pragmatic clinical trial，PCT）能在某种程度上弥补上述两种研究方法的不足，不是采用研究方案驱动的纳入和排除标准，为临床实践提供更可靠的证据。脑血管病临床试验逐渐采用PCT设计，这些研究的样本人群和临床实践的外推人群更接近，采用随机技术控制了已知和未知混杂因素的影响[11-12]。

以电子数据库为基础的PCT研究需要ICH-GCP逐步改进，并提出可能措施（表2）。这些措施的实施，将推动高水平PCT研究开展，同时降低临床试验成本，从而促进新药研发。GCP教学关注和探讨GCP的新进展和新规律，能有力提高GCP教学水平[13]。

表1 GCP指南问题及解决

表2 PCT和GCP

3 讨论

药物临床试验新方法给GCP带来新挑战。尽管RCT研究及基于RCT的系统综述是循证医学最高级别证据，但是RCT存在着诸多局限性，因此提出了PCT的概念[11]。

RCT和PCT的联合是临床试验的方向。基于电子病历系统的健康学习系统（learning health system）支持PCT，为研究开辟了新模式，也给GCP和教学提出了新的要求[13]。掌握了药物临床试验GCP指南的KPI，通过持续质量改进项目能提高GCP水平和依从性，是可行和高效的办法[14]。这种持续质量改进项目，可以采取线上教学的方法，进行理论的重点强化。同时，在药物临床试验的监察中进行反馈和改进[15]，确定基于PCT研究的新GCP规范教学。PCT研究在知情同意、质量控制、随访、数据分析和报道等方面都有潜在的获益和风险，需要通过教学增加了解并且遵循新的GCP规范[16-17]。

综上所述，药物临床试验新方法出现和应用，促进GCP指南的完善和教学科研的进步。通过关键绩效指标的设立和持续质量改进等GCP教学新模式，可提高药物临床试验的质量。

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