多次踏入同一河流的科学

张田勘

由于在“发现负免疫调控治疗癌症”方面做出了贡献，美国的詹姆斯·阿利森（James Allison）和日本的本庶佑（Tasuku Honjo）获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。

阿利森发现了细胞毒性T细胞相关抗原4（CTLA-4），本庶佑发现了程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）。CTLA-4的作用是，抑制免疫T细胞的活性;PD-1的作用是让免疫细胞死亡，两种分子都有对免疫系统的抑制作用，所以，CTLA-4和PD-1可以统称为免疫抑制分子。

根据CTLA-4和PD-1的特点，如果阻止或抑制CTLA-4和PD-1分子，就等同于解除对T细胞的抑制，激活免疫细胞，释放和增强免疫细胞的杀伤力，也就强化了免疫系统的功能。这个原理是抑制的抑制，最终得到“负负得正”的结果，因此这样的调控也称为负免疫调控。

抑制免疫抑制分子的结果得到验证了吗？可以说获得了验证，否则，就不会获得2018年的诺贝尔生理学或医学奖。但是，这个验证在目前看来，还只是部分验证。

根据CTLA-4分子抑制T细胞的原理，美国医药公司百时美施贵宝（BMS）研发出了易普利姆玛（ipilimumab）单抗，商品名为伊匹单抗（Yervoy）。伊匹单抗在临床3期试验的结果是，约20%的病人存活期超过3年，一些人在10或11年后仍然活着。因此，2011年美国食品药品管理局（FDA）首先对伊匹单抗开绿灯，用于治疗黑素瘤。

根据PD-1分子促进免疫细胞死亡的原理，日本的小野药品工业株式会社与美国百时美施贵宝公司、默沙东公司联合研发了帕姆单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（nivolumab）。在临床3期试验中，纳武单抗治疗转移性黑素瘤的有效率为32%，帕姆单抗与纳武单抗相似，但有效率为24%，这两种单克隆抗体药物也于2014年获得FDA的批准上市。

即便有临床试验结果和FDA的背书，今年的免疫疗法获得诺贝尔奖也只是获得了部分验证。因为，在临床治疗中，有效率不过30%左右，而且还有一大堆副作用，包括常见副作用和严重副作用。常见副作用是疲劳、呼吸急促、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、咳嗽、恶心和便秘;严重副作用包括健康组织和器官，如肺、结肠、肝脏、肾脏以及产生激素的腺体受到损害，是由免疫系统的功能太强而诱发的。

这也说明，以单抗分子阻止免疫抑制分子的免疫疗法还需要时间和大量的病例来检验，而且可能会经历更长的时间和更广的空间（各个国家和不同人群的试验结果）的检验。

科学研究，包括生物医学的基础和临床研究似乎与赫拉克利特的“人不能两次踏进同一条河”相悖。由于物质和环境都是在变化的，即便是同一条河，今天的水流已经不是过去的水流在流淌了。但是，生物医学的研究要求的是，必须证明同一条河流的水流就是和原来的一样，即便阻止免疫抑制分子的抗体经历了较长时间，作用于患同样癌症的不同患者，也能起作用，才能证明这一疗法是有效的。如果對大部分病患起作用，则证明疗效更好。换言之，科学需要多次进入同一条河流，以获得可重复性验证。

实际上，人也可以两次或多次踏入同一条河流，因为尽管时间不同、环境有变，水流也发生变化，但是，水的本质不会变，都具有H？O的分子式，都可以解渴、孕育和培养生命。同样，在生物医学领域，某一疗法，包括药物要经受住更多病患的疗效证明，即重复性验证。因此，科学需要反复证明是同一河流，或者必须多次踏入同一条河流。

在历史上，相当多的一些发明和疗法并不能经受重复性检验，面临的也是被淘汰的后果。不过，一些疗法并非是没有疗效，而是从疗效和副作用的相互比较而言，副作用和弊病大于疗效和优点，也同样会遭到否定和抛弃。这显然是更严格和更深层次的重复性验证。

华尔特·赫斯（Walter Rudolf Hess）和安东尼·莫尼斯（Antonio Moniz）因“发现了脑白质切除术对某些精神疾病的治疗价值”而获得1949年的诺贝尔生理学与医学奖。这是世界上第一种精神外科手术，治疗的对象包括精神分裂症、抑郁症及部分忧虑紊乱症患者，还有一些被认为有精神疾病征象（如喜怒无常、年少轻狂）的人也成为手术的对象。

尽管大量的手术病例显示了这一疗法具有疗效，但是其巨大的副作用超过了治疗的正面作用。有的患者在手术后成为植物人，再也没有能苏醒过来;还有的病人直接死于手术或在术后死亡;也有一些病人在接受手术后像幽灵一样四处游荡，要用药物才能控制。

手术切除脑白质的疗法当然遭致全社会的批评和指责，鉴于其对病人的伤害远远大于疗效，1960年后这一疗法被普遍废弃。显然，这一疗法没有能够经得起可重复性验证，更准确地说，在循证医学中无法得到验证。当然，这种验证并非是完全证明其没有效果，而是指疗效与副作用相比，副作用更大，得不偿失。

同样不能踏入同一河流的研究结果是DDT的发明。瑞士化学家保罗·米勒发明了剧毒有机氯杀虫剂DDT而获1948年的诺贝尔生理学或医学奖。然而，后来的实践证明，DDT的使用造成了严重的生态危机，包括促成了“寂静的春天”的灾难，美国海洋生物学家蕾切尔·卡逊在其《寂静的春天》一书中描绘，DDT可以进入食物链，在动物体内富集，导致一些鸟类生殖功能紊乱、蛋壳变薄，最终濒临灭绝，其中就包括美国的国鸟白头海雕。于是，DDT在20世纪70年代被全球大部分国家禁用。

并且，诺贝尔生理学或医学奖委员会也曾公开表示，对1948年的诺贝尔生理学或医学奖授予DDT的发明而感到羞愧，希望在未来的评奖中，应当把诺贝尔奖颁发给那些经得起实践检验的发明创造和那些没有争议的成果和发明。这也看出，诺贝尔奖委员会对于科学研究结果结论可重复性的认同。

有意思的是，历史和时间的检验可能会出现反复。由于非洲缺医少药，人们把DDT的使用当作对付疟疾的有效方式之一。南非重新启用DDT之后，疟疾发病率和死亡率降到了历史最低点，并有望彻底消灭疟疾。这使得世界卫生组织认定，室内正确和及时喷洒DDT，可以将疟疾发病率降低90%。为此，2006年9月，世界卫生组织正式解除对DDT的禁令，允许部分地区重新使用这种杀虫剂。

以可重复性验证为标准，科学研究结果和诺贝尔奖授予的成果需要无数次地证明是“同一河流”。因此，今年的免疫疗法获得诺贝尔生理学或医学奖其实并非终极证明，而是需要在今后进行更多病例和更长时间的检验。同样，可能还有一些诺贝尔生理学或医学奖，以及其他奖项都需要在未来接受更多研究结果和临床病例的检验，以及更长时间的证明。

目前，用于抑制CTLA-4和PD-1的单抗免疫疗法已经用于治疗多种癌症，如黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌等。但正如获奖者之一的本庶佑所清醒认识的那样，纳武单抗的效果如何目前并不十分明确，而且当务之急是要找到应对其副作用的办法。

但愿获得2018年诺贝尔生理学或医学奖的免疫疗法能在今后经受住循证医学的检验，极大造福患者。