可溶性ST2与心力衰竭的研究进展

马龙 何胜虎（通讯作者）

（扬州大学临床医学院，江苏省苏北人民医院 江苏 扬州225001）

心力衰竭（HF）是多种病因导致的以心室功能不全为特征的临床综合征，在有症状的患者中5年病死率接近50%[1]，由于心力衰竭预后不良，患者症状和体征特异性较差，超声心动图等辅助检查受客观条件限制，局限性较大，因而寻找HF特异性分子标志物用来早期诊断、评价治疗效果、评估预后，对心力衰竭的治疗可以发挥更大的作用。

目前，临床上常用的心衰生物学标志物主要包括：（1）血浆利钠肽类（B型利钠肽BNP 和氨基末端B型利钠肽NT-pro BNP），用来评估慢性心衰的严重程度及预后[2]。（2）心肌损伤标志物：肌钙蛋白，最常用于诊断急性心肌梗死，也可以针对心衰作进一步的危险分层。（3）炎症标志物：高敏C反应蛋白（hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。近来研究发现[3]，生长刺激表达基因2蛋白(ST2)，可作为反映心肌纤维化和心肌重塑的可靠的新型生物标志物。

1.ST2的生物学性质

ST2作为白介素-1受体家族成员，于1989年第一次被发现，目前已知的ST2有4种亚型：sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。sST2为可溶性ST2，无跨膜序列，主要在嗜酸性和嗜碱性粒细胞中表达，可反映心肌纤维化及心室重塑。ST2L为跨膜型ST2，表达于调节性T细胞Th2细胞和肥大细胞表面。ST2L与IL-33结合形成IL-33/ST2信号通路，发挥免疫调节作用，激活PLD-SPHK和MAPKKs途径，促进Th2细胞因子IL-4、5、13等炎症因子表达，与炎症性疾病有关[4-5]。sST2作为一种诱导受体，与IL-33结合从而阻断IL-33/ST2L通路的传导，从而削弱对心血管系统的保护作用。

2.IL-33/ST2信号通路与心力衰竭

sST2可竞争性抑制IL-33与ST2L结合，抑制核转录因子κB(NF-κB)的活化，阻断IL-33/ST2信号通路的传导。Sanada等[6]实验结果证实，ST2基因被敲除组的小鼠发生心肌肥大和间质纤维化，而使用抗体封闭sST2可以明显降低的小鼠心肌纤维化和心室肥大程度，因此sST2可作为反映心肌肥厚和纤维化的潜在病理生理标志物。此外由于sST2与左室射血分数成反比，故也可用来预测心衰患者心源性猝死风险[7]。

3.sST2与急性心力衰竭（AHF）

AHF以左心衰竭最为常见。Breidthardt等[8]选择207名急诊入院的急性心力衰竭患者，分别测定入院时、入院后48小时sST2值，药物治疗(β受体阻滞剂+ACEI+利尿剂)后随访1年死亡率。sST2的数值在死亡患者中明显高于生存者（108vs69ng/ml）。而sST2数值在48小时内下降百分比，可显著预测长期死亡率（HR 1.05，95% CI1.02～1.08，每下降10%；P＜0.01）。

由于sST2在脓毒血症、血液系统疾病、风湿免疫系统疾病中会升高，因此sST2结合BNP或NT-proBNP测定可以更好的提高心力衰竭预后判断的准确性[9]。Llibre C等[10]研究了182例AHF患者，通过测量入院及出院时sST2的浓度，以及二者的相对变化（△ST2）来评估AHF患者1年后的终点事件。住院期间死亡4例，出院后1年内死亡23例，再入院30例，复合终点事件51例。入院时sST2平均59.1ng/ml，出院时平均36.6ng/ml，sST2下降约28.4%。出院时sST2(P=0.001)和△ST2(p=0.01)可以独立预测终点事件。通过与NT-proBNP相比较，可以在其基础上提高预后的准确性以及提供临床风险分层。

Chao-Hung Wang等[11]选择了NYHA分级在II到IV级的AHF患者，分别进行半乳糖凝集素3（Gal-3）和ST2的测定，随访并评估患者相关不良事件的价值。结果显示：Gal-3与ST2平均数分别为18ng/ml和32.4ng/ml。在没有使用利尿剂的情况下，与Gal-3相比，sST2可以更好的识别心率偏快、总胆固醇和低密度脂蛋白偏低的患者，而且K-M生存曲线表明，高Gal-3高sST2（HGHS）亚组与患者的死亡率密切相关（P＜0.001）。在复合事件中，HGHS亚组患者的累计死亡率显著高于其他亚组(P＜0.001)。

4.sST2与慢性心力衰竭（CHF）

另外，Mengchao-Jin等[12]研究结果显示：sST2临界值为35.711ng/ml，＞35.711ng/ml组死亡率为28.3%，超过≤35.711ng/m组3倍以上（8.7%，P＜0.001）。在ROC分析中，sST2曲线下面积（AUC）值预测1年死亡率为0.692（95%CI0.634～0.747）。通过COX比例风险分析，sST2的浓度可以作为AHF患者1年死亡率的独立预测因子（P=0.049）。

以上研究表明，sST2对急性心力衰竭的预后价值优于NT-proBNP。从入院到出院的sST2的动态变化和出院时的结果都有助于预测患者的长期预后[13]。

Bayes-Genis等[14]联合sST2和NTproBNP在预测CHF患者的死亡率的价值，研究得出sST2或NT-proBNP水平增高与对照组相比死亡风险增加；ST2和NTproBNP水平增高与对照组相比死亡风险显著增加。同时，在实际的心衰患者中，联合sST2和NT-proBNP可以大幅度提高死亡风险的分层。

除此之外，sST2在指导治疗方面也具有一定的价值。Gaggin等[15]通过连续监测sST2、生长分化因子-15（GDF-15）、hsTnT数值，并记录相关心血管事件。研究表明，3种生物标志物都可以作为独立预测因子。但是，当把时间因素包括在内时，只有连续测量sST2可以独立添加风险模型。另外，该研究将β受体阻滞剂剂量（≥50 mg与＜50 mg）与sST2浓度（＞35ug/L与≤35ug/L）分为4组后发现，低剂量β受体阻滞剂与高浓度sST2浓度患者的心血管事件风险明显高于其他亚组。

另外，Broch K等[16]研究结果显示，sST2下降的患者因心衰恶化而住院治疗的风险降低；而sST2增加≥15.5%心血管事件住院率增多。sST2可以作为心衰恶化死亡事件、心血管住院事件、心衰恶化住院事件的预测因子。

以上研究表明，sST2在评估预测HF患者发生不良事件及再住院方面意义重大。在独立预测HF患者的预后风险方面价值优于Gal-3，与NT-proBNP联合使用可以提高预测的准确性以及细化临床风险分层。

5.sST2的优势

虽然临床上将NT-ProBNP作为HF诊断的金标准，但sST2与NT-ProBNP相比，不受年龄、性别、体重质量指数、肾功能、温度等影响。

6.小结

sST2作为反映心肌纤维化的指标，不仅能对HF患者进行危险分层并预测长期死亡率，而且可以用来反映抗心肌重塑药物的治疗效果。虽然目前sST2在临床尚未普及，但由于其广阔的应用前景，随着研究的深入，sST2将在HF诊断、治疗及预后评估中发挥越来越重要的作用。

【参考文献】

[1]RogerVL,Go AS,Lloyd-JonesDM，etal.American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee.Heartdisease and strokestatistics-2012 update:areport from the American Heart Association.Circulation.2012;125:e2-e220.

[2]TAKEISHIY.Biomarkersin Heart Failure[J].Int HeartJ，2014，55(6):474-481.

[3]CICCONE MM,CORTESEF,GESUALDO M,etal.Novel cardiac biomarker ST2:a review[J].Molecules,2013，18(12):15314-15328.