肾小球IgG亚型在特发性膜性肾病中的研究进展

马慧敏张燕（通讯作者）

（1青岛大学医学部 山东 烟台264001）（2青岛大学附属烟台毓璜顶医院内科 山东 烟台264001）

膜性肾病（membranousnephropathy，MN）是以免疫复合物广泛沉积于肾小球毛细血管上皮下为特点的一种病理形态学诊断。膜性肾病病因很多，包括自身免疫性疾病、感染和肿瘤等，当有病因已知明确时定义为继发性膜性肾病SMN，当原因未知时则定义为原发性或特发性膜性肾病IMN。而不典型膜性肾病AMN通常还表现为系膜受累、肾小球节段性沉积、“满堂亮”等表现，部分AMN可无明确继发病因。近年来，AMN的发生率增加，目前尚无证据表明其属于IMN的特殊类型还是SMN的早期表现。本文回顾对IMN肾组织中IgG亚型分布的研究，提出待解决问题。

1.特发性膜性肾病中IgG亚型分布的研究

1984 年Doi[1]等对IMN和膜增殖性肾小球肾炎MPGN的研究中，发现12例IMN患者IgG4均为阳性，7例有较弱的IgGl沉积，而IgG2和lgG3均为阴性。首次发现IMN中肾小球以IgG4沉积为主。1997年ImaiH[2]等对IMN、MPGN、LN患者的研究发现IgG4在IMN中的表达显著高于MPGN组和狼疮肾炎LN组。IMN组IgG1、IgG2显著低于LN组，IgG3分布显著低于MPGN和LN组。早期研究显示IMN肾小球组织中以IgG4亚型分布为主，缺乏IgG4可用于鉴别SMN，IgG4可能与IMN免疫机制有关。

2009 年Beck等[3]首次发现PLA2R作为IMN的主要抗原，并发现PLA2R与IgG4在IMN的肾小球组织中呈共同分布，PLA2R阳性的IMN肾组织中IgG4沉积明显。2011年Qin W等[4]对我国MN患者的研究发现肾小球中IgG4沉积强度与血清PLA2R滴度无明显关系。Qin等同时发现在对包括MLN和HBV-MN的对照组中，血清PLA2R阳性的病人肾小球组织中IgG4显著沉积。2013年，Larsen等[5]发现在所有6例PLA2R阳性的SMN中IgG4亚型分布为主。目前已公认大约70～80%的IMN患者发病与循环自身免疫抗体（大多数为IgG4）与正常足细胞PLA2R结合有关，测定肾组织IgG4联合PLA2R有助于同SMN鉴别。不论在IMN还是SMN中，肾小球组织PLA2R阳性与IgG4为主的分布模式存在相关性。

2010 年Segawa[6]对16例日本儿童IMN患者研究发现：节段性病变的肾小球组织中以IgG1和IgG3分布为主，而全毛细血管襻病变的肾小球组织中以IgG4为主，同时前者C1q表达强于后者。2013年Huang CC等[7]对不同病程阶段114例IMN患者研究发现，64%的早期（I期）IMN肾小球中IgG1沉积为主，而之后的所有分期中都以IgG4分布为主，肾小球IgG4和C1q的强度负相关。这种差异可能是由于前者处于IMN早期疾病阶段，补体途径更加活跃。2016年Hemminger J等[8]对包括367例膜性肾病患者的1084例活检组织中IgG分布研究发现，IMN和SMN都存在IgG1阳性（97%，98%），然而，IMN同时存在IgG4阳性（94%），形成以IgG1/IgG4共同为主或单纯以IgG4为主的抗体分布特点，典型的PLA2R阳性伴IgG4分布为主尤其常见于IMN患者。同时发现缺乏IgG4分布但PLA2R阳性可能提示早期IMN，随着疾病进展，IMN中IgG1亚型分布转化为IgG4单独或联合分布为主。然而，2016年Dong HR等[9]在对179例IMN患者的研究中未发现不同病理阶段中有IgG亚型分布变化的情况。目前部分IgG4表达为主却缺乏PLA2R表达的IMN已发现其他足细胞抗原阳性，如THSD7A[10]。虽然是否存在IgG亚型随病程转换仍存在争议，但目前研究已提示我们IMN发病早期可能存在其他主要抗原。

2.病因不明的不典型膜性肾病中IgG亚型研究

韩伟霞等[11]发现AMN中IgG4沉积明显弱于IMN组，AMN组IgG1、IgG2均较IMN组明显，但无统计学意义，IgG3阳性率和IMN组相当。应用IgG4与PLA2R鉴别IMN与AMN，如以两者强度＞1为界值可提高特异度，灵敏度为71.1%，特异度为64.9%。李超等[12]对血清ANA滴度≥1:80,少于4条SLE分类标准的28例AMN研究发现，IMN组IgG4沉积为主占61.1%，AMN和MLN组肾小球IgG3沉积占优势为78.9%、73.9%。其认为AMN可能是狼疮肾炎中一个隐匿亚型。因此虽然AMN临床表现更类似IMN，但包括IgG亚型的病理表现均提示其可能是SMN的早期表现。

3.结论

约有1/3的膜性肾病病人发展为终末期肾病，治疗方案取决于疾病是原发或继发。鉴别膜性肾病是否为原发性或继发性最终取决于临床评估，肾活检病理为鉴别常提供重要依据，多项研究已表明IgG亚型有助于膜性肾病的鉴别。每种IgG亚型都提示特定的结合抗原、免疫复合物组成、补体活动、效应淋巴细胞激活。IMN肾组织以IgG4沉积为主/共同为主，常伴随PLA2R分布，是否随病程存在IgG亚型转换仍需进一步讨论。

【参考文献】

[1]Doi T,eta1.Distribution of IgG subcl asses in membranous nephropathy.Clinicalanti Experimental Immunology,1984,58(I)：57.

[2]Imai H,etal.IgG subc lasses in patients with membranoprol iferative glomerulonephritis,membranous nephropathy,and lupus nephritis.Kidney Int.1997;51:270-6.

[3]Beck LH Jr,et al.M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy.N Engl J Med.2009;361:11-21.

[4]Qin W,et al.Anti-phospholipase A2 receptor antibody in membranous nephropathy.J Am Soc Nephrol.2011;22:1137-1143

[5]Larsen CP,et al.Determination of pr imary versus secondary membranous glomerulopathy utilizing phospholipase A2 receptor staining in renal biopsies.Mod Pathol.2013;26:709-715.

[6]Segawa Y,et al.IgG subclass and complement pathway in segmental and global membranous nephropathy.Pediatr Nephrol.2010;25:1091-1099.

[7]Huang CC,et al.IgG subclass staining in renal biopsies with membranous glomerulonephritis indicates subclass switch during disease progression.Mod Pathol.2013;26:799-805.

[8]Hemminger J,et al.IgG Subclass Staining in Routine Renal Biopsy Material.Am J Surg Pathol.2016 May;40(5):617-26.

[9]Dong HR,et al.Ret rospect ive Study of Phosphol ipase A2 Receptor and IgG Subclasses in Glomerular Deposits in Chinese Patients with Membranous Nephropathy.PLoS One.2016 May 25;11(5)

[10]Sharma SG,Larsen CP.Tissue staining for THSD7A in glomeruli correlates with serum antibodies in primary membranous nephropathy:a clinicopathological study.Mod Pathol.2017 Dec 15.