前列腺癌骨转移的放射性核素治疗

陈庆杰 陈卫民（通讯作者）

（1 南昌大学第一附属医院核医学科 江西 南昌 330006）

（2 南昌大学第一附属医院泌尿外科 江西 南昌 330006）

前列腺癌属于骨转移高发的一种恶性肿瘤，大于80%前列腺癌患者可能出现骨转移现象，骨转移病灶在髂骨、肋骨、椎体、颅骨以及长骨近端等较为常见，且在骨骼中轴线具有丰富血运位置比较多发。骨骼的疼痛即为最早也是最常见的前列腺癌骨转移，严重威胁日常生活。

1.前列腺癌骨转移背景

骨组织一般是存在丰富血供具有特殊微环境的组织，骨组织属于最为常见的所有器官系统中发生转移性肿瘤的位置。骨转移一般被认为属于严重的一种临床并发症[1]。前列腺癌属于一种泌尿生殖系统恶性肿瘤疾病，同时是对男性健康带来严重危害的恶性肿瘤[2-3]。在我国由于人们生存质量和环境的变化，目前国内前列腺癌疾病出现率不断增加，大部分患者确诊前已出现骨转移癌。对于前列腺癌而言，骨转移属于预后不良影响关键因素，前列腺癌骨转移患者大约有1半可能在30至35月内发生死亡。

资料显示，成骨性表现即为前列腺癌骨转移的主要破坏模式，在前列腺癌骨患者出现骨转移的时候同时存在成骨性改变以及溶骨性改变，骨质中前列腺癌细胞具有新形成的骨以及刺激骨基质降解[4]。骨转移癌发生之后可能出现加重性、顽固性骨痛现象，休息和制动均不能明显减轻，甚至可能出现病理性骨折、脊髓压迫、瘫痪、贫血等临床并发症，对其生活质量带来极大影响，缩短生存时间，甚至危及患者生存质量和行动能力[5]。

2.前列腺癌骨转移机制

前列腺癌骨转移一般在具有丰富运的躯干骨红骨髓中，按照转移的发生率，依次为椎体、盆腔、肋骨、颅骨及长骨近端等。根据人体的解剖特点及分析研究前列腺癌骨转移生物学特点，主要有以下两种[10]Batson静脉系统，Batson静脉系统不但存在容积大、压力低、血流慢等特点，也可能增加胸腹腔内静脉压力，导致血液逆流[6-10]，最终导致不经过肝肺胸腹腔内静脉中肿瘤细胞进入该系统，直接转移至脊椎及骨盆等处。Pget的“种子和土壤学说”[11]：研究显示，转移之后的前列腺癌细胞属于种子，土壤即为骨。骨的微环境和前列腺癌细胞之间具有一定亲和力，具有特异性的相互作用，进而发生骨转移现象，降低其他器官转移率，属于前列腺癌发生骨转移的一种器官特异性临床表现，癌细胞对骨质进行刺激发生改变，改变骨质进而进一步对癌细胞生长进行刺激[12]。因此，骨和前列腺癌之间相互作用属于核心的前列腺癌骨转移机制，但影响因素繁多，需要进一步研究分析与探讨。

在前列腺癌疾病患者出现骨转移之后，由于骨膜受到肿瘤生长产生的张力以及肿瘤直接浸染累及骨膜，不能有效控制患者疼痛，对生活质量造成影响。疼痛是前列腺癌骨转移最常见的临床表现，呈现出持续性钝痛，促使不能承受疼痛，心情低弱及体重下降。同时在前列腺癌患者中，大多数发生骨转移进而导致治疗手段的棘手，增加治疗费用，降低生活质量，甚至危及生命。

3.前列腺癌骨转移的临床评估

前列腺癌发生骨转移引发隐匿性疼痛，持续存在并逐渐加重，呈持续性钝痛，疼痛处于被肿瘤侵犯骨转移位置及其邻近组织。目前临床对前列腺癌骨转移诊断中SPECT全身骨显像等重要影像学检查也得到了广泛的应用，可以监测骨转移病灶范围、数目及代谢活性等，其敏感度大约处于62%至89%之间，相比较X射线，可提前3至6月将骨转移情况发现[13]。Even-Sapir等报道[14]，SPECT骨显像诊断前列腺癌骨转移的灵敏度和特异性分布是78%和67%。同时，治疗过程中应常规进行疼痛评分，基于国际公认的VRS疼痛分级法进行疼痛分级疼痛强度分析[15]。

实验室评估前列腺癌骨转移疾病过程中主要包括血清碱性磷酸酶、血清PSA及骨代谢标志物（血清I型前胶原羧段肽原、血清骨钙素等）。血清PSA属于独立预测前列腺癌骨转移的影响因子[16]，ALP不但可对骨转移严重程度进行显示，也是评估治疗是否有效的重要指标[17]，骨标志物用于监测疾病进展及治疗效果[18]。

4.临床治疗前列腺癌骨转移

临床治疗前列腺癌骨转移疾病过程中缓解骨转移灶产生的疼痛以及改善其运动机能，防止及延缓骨相关事件发生成为关键。所以将诊治前列腺癌骨转移疾病工作做好，对于为此类患者的生活质量的改善和生存率的提高就显得尤为重要和关键。化学治疗、外放射治疗、镇痛治疗、内分泌治疗、双磷酸盐类药物治疗、分子靶向治疗及放射性核素治疗即为常见的临床治疗措施。

内分泌治疗主要针对激素敏感型前列腺癌患者，予以间歇雄激素阻断疗法（ISA）以及最大雄激素阻断疗法（MAB）；最大雄激素阻断疗法（MAB）具体实施是促黄体生成激素释放激素（LHRH）类似物或者双侧睾丸切除联合比鲁胺、康士德等非甾体抗雄激素药物，可将雄激素促进前列腺癌细胞长作用显著阻断，但也具有治疗过程中出现非激素依赖性，治疗费用高等不利之处；化学治疗主要针对去势抵抗性前列腺癌（CRPC），目前常用的方案以多西他赛为基础，二线治疗方案有卡巴他塞、醋酸阿比特龙+强的松、磷酸雌莫司汀+VP16等。研究表明，相应的化学治疗可以延长抵抗性前列腺癌患者日后生存时间[19]；外放射治疗能有效控制骨转移病灶的进展，降低疾病病灶，减少骨髓腔和骨膜压力，缓解骨痛。主要包括局部外照射治疗（EBRT），半身放疗（HBI），数据图像引导立体定向放射治疗等。主要存在不足之处在于单次放疗剂量较低，疼痛易复发，对于特殊部位的转移（如脊髓）靶区剂量提升困难，可能存在骨髓移植、胃肠道反应等不良反应，限制其在临床上的广泛应用[20]；镇痛治疗主要包括：三阶梯镇痛药物镇痛，硬模外给药法，患者自控镇痛等。

双磷酸盐类药物治疗实际上是内源性焦磷酸盐的一种类似物，与骨骼中钙有很强的亲和力，可正常化血清中钙离子浓度，将骨转移引发骨痛等并发症进行有效缓解，可较好的处理溶骨性病变和成骨性病变。唑来膦酸是第三代双磷酸盐类药物，在2002年获得FDA批准之后联合抗肿瘤药物对转移性前列腺癌进行治疗。唑来膦酸治疗前列腺骨转移的主要机制为：（1）对破骨细胞前体细胞变为成熟破骨细胞过程进行抑制，进而对破骨细胞活性进行抑制，促使骨细胞凋亡，进而将破骨细胞吸收矿化物程度进行阻断[21-22]；（2）对于破骨细胞破坏骨程度进行直接阻挡；（3）抑制前列腺素的释放以及破骨细胞合成导致的炎性介质与疼痛，对骨转移灶疼痛有镇痛作用[23]。

5.放射性核素内照射治疗

在临床广泛骨转移及其引起的骨痛中广泛应用放射性核素内照射治疗，2014版EAU建议，针对骨转移性疼痛情况，因早期行姑息治疗，包括核素治疗。目前常用的放射性核素有89Sr、153Sm、223Ra，32P，将这些具有亲骨性的核素经静脉注入患者体内，不少可结合转移灶骨组织，依据低能量射线照射进行临床作用。目前临床是应用最多的是核素氯化锶（89Sr）。

氯化锶（89Sr）是一种亲骨性放射性同位素。其半衰期为50.5天，可以发射最大能量为1.46MeV的纯β射线，其生物化学性质与钙相似。经过静脉注射后，在骨转移病灶上进行直接定向聚集[24]，对89Sr的摄取量，骨转移病灶和正常骨组织之比即为2～25：1。对于存在2至3mm的骨内射程，骨髓和骨转移部位吸收剂量存在1∶10的比例，在骨转移病灶停留时间长，注射4个月后，仍后12%～90%残留[25]。氯化锶（89Sr）利用其发射的β射线持续照射和集中照射病变组织，产生辐射效应，起到杀灭肿瘤细胞、实现有效治疗的目的。

89Sr在治疗学上具有半衰期长，在骨转移病灶内半衰期长，持久发挥治疗作用；亲骨性，可预防延缓骨转移后的骨相关事件发生，可降低非靶区内脏软组织发生辐射的程度；β-ray射程短，肿瘤靶区剂量高，减少非靶区剂量，小剂量可对附近正常组织带来影响，副作用少，易于防护。89Sr可以缓解骨转移灶疼痛，主要与辐射作用使瘤体变小，局部骨组织间和受累的骨膜压力降低，对缓激肽实施抑制与前列腺素等炎性介质存在一定联系[26]

同时89Sr能够同时治疗多个、广泛骨转移病灶。由于β-ray的辐射生物效应选择性， 相比较附近正常组织辐射剂量，骨转移灶接受辐射剂量更高。可破坏局部病灶产生的肿瘤细胞，减低骨髓压迫和病理性骨折发生的概率。此外，可降低镇痛药物应用剂量，将新骨转移灶出现时间延缓[27]。所以，可较好的治疗肿瘤转移灶，较少的破坏正常组织。

因此放射性核素89Sr是对前列腺癌骨转移疾病临床治疗的有效一种措施。研究表明，放射性核素联合其他药物治疗亦有良好的疗效，联合化学药物治疗的耐受性比较好，能显著改善骨痛，提高疗效[28-29]。联合唑来膦酸可提供前列腺癌骨转移患者的生活质量，减轻疼痛，预防及治疗股相关事件发生[30]。联合治疗具有互补协调作用，在提高疗效的同时，并未增加相关不良反应，具有良好的安全性。