齐拉西酮胶囊和舍曲林片治疗精神分裂症的研究进展

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精神分裂症是一种复杂的精神疾病，目前认为其终生发病率为1%[1]，其发病率和死亡率均较高，给家庭与社会造成严重的经济负担[2]。据统计，在全球非致命疾病负担排名中位列第10位，2000年上升至第 7位[3]。精神分裂症目前主要的治疗手段是长期大量应用抗精神病药物[4]，这在大多数精神分裂症病人的治疗中是有效的[5]，但是仍有相当一部分精神分裂症病人只有部分临床症状得以改善[6-7]。而在精神分裂症的治疗中，阳性症状通常可以通过治疗而缓解，阴性症状则更倾向于迁延为慢性，严重损害精神分裂症病人的社会功能，降低其生活质量[8]，是目前精神分裂症治疗领域面临的主要难点之一[9]。为了解决这一难题，国内外学者已经使用了各种心理药理学组合策略，包括使用抗精神病药物联合抗抑郁药以治疗精神分裂症[10-11]。国外已有学者研究表明，抗抑郁药对精神分裂症阴性症状有效[12-14]。而在2003年美国《临床精神病学杂志》发表的《专家共识指南》中指出，推荐抗精神病药物联用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)以治疗精神分裂症的阴性症状[15]。 Sepehry等[16]研究证实，向抗精神病药物添加SSRIs药物可以改善精神分裂症病人的阴性症状。本研究综述齐拉西酮胶囊和舍曲林片在精神分裂症治疗中的应用。

1 齐拉西酮胶囊的药理机制及对心电图QTc间期的延长作用

1.1 药理机制 齐拉西酮胶囊属苯异噬哇呱嗦类衍生物，是目前临床上常用的第二代抗精神病性药物。齐拉西酮胶囊由于其与众不同的受体作用特点从而起到不同的临床作用，使其与同类药物相比具有更好的临床治疗效果[17-19]。齐拉西酮胶囊能强效阻断D2受体、激动5-羟色胺(5-HT)受体回吸收，因而能迅速控制激越症状；阻断边缘系统D2受体，提示能较好地能控制精神分裂症阳性症状；阻断5-HT与D2受体的比值高，因此能较有效改善精神分裂症的阴性症状；强效激动5-HT1A受体，中效阻断NE回收，进而激动α2受体、β2受体，故能有效改善认知功能；强效激动5-HT1A受体，可起到抗焦虑的作用；高度阻断5-HT1D和5-HT2C受体，能有效改善抑郁症状；对肾上腺素α1受体、组胺H1受体、胆碱能M1受体仅有轻度亲和性，提示较少引起直立性低血压、嗜睡或泌乳素变化。此外，齐拉西酮胶囊对血脂、血糖代谢的影响较小，较少引起体重的增加，甚至有导致体重下降的作用[20-23]，从而减少因体重增加等副作用导致的病人依从性差的问题，降低由此引发的代谢综合征。

1.2 延长心电图QTc间期的作用 随着齐拉西酮胶囊在临床的应用越来越广泛，其对QTc间期的影响也越来越受到人们的关注[24]。QTc间期是一个心率校正值，其延长被认为是一种药物致心律失常潜能的标志物，与尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes，TdP)的风险增加有关[25]，且是目前决定发展为TdP和心脏死亡风险的唯一指标[26]。有研究认为，随着QTc间期的延长，TdP出现的风险可能呈指数级增长[27-28]。而TdP作为一种潜在的致命性心律失常，显然对精神分裂症病人的生命安全造成严重的威胁。有研究表明，某受试者在口服 3 240 mg(通常治疗剂量的20倍)齐拉西酮胶囊后，并且在摄取后 4 h，6 h和 9 h获得的心电图显示最大QTc间隔延长 20.3 ms[29]。Harrigan等[30]学者研究发现，予受试者服用齐拉西酮胶囊 160 mg/d，在观察的第15天其QTc间期较基线时可平均延长 15.9 ms。且齐拉西酮胶囊对QTc间期的延长作用与齐拉西酮胶囊的使用剂量呈正相关，即随着使用剂量的增加，对QTc间期延长作用也随之增加[31]。

2 SSRIs药物在精神分裂症中的应用

尽管在最近几十年里，将抗抑郁药物应用到精神分裂症病人阴性症状的治疗中已经成为一项深入研究的主题，但关于其有效性的证据仍然存在争议[32], 然而，在实际临床工作中，抗抑郁药往往被临床医生常规应用在精神分裂症的治疗中[33-34]。

2.1 氟伏沙明 Chaichan等[35]将20例精神分裂症受试者随机分为实验组与对照组，其中实验组给予口服奥氮平15 mg/d联用氟伏沙明 50 mg/d，对照组给予奥氮平 15 mg/d 联用安慰剂，并进行了为期6周的随访观察，实验结果显示在第4周、第6周时实验组的简明精神病评定量表(BPRS)总分和BPRS一般精神病理学评分显著低于对照组，而在各时点两组间的BPRS阳性、阴性评分及不良反应均未发现显著差异。Niitsu等[36]对48例精神分裂症受试者进行为期12周随访观察研究，其中实验组给予抗精神病药物(利培酮、奥氮平、喹硫平、哌罗匹隆)联用氟伏沙明 150 mg/d治疗，对照组仅给予抗精神病药物，实验结果显示两组治疗效果无统计学意义。Javadi等[37]对68例精神分裂症受试者研究显示，给予实验组受试者常规抗精神病性药物治疗的基础上联用氟伏沙明 100 mg/d，对照组受试者仅给予常规抗精神病性药物治疗，随访观察10周后结果显示，对照组Wechsler记忆量表评分及生活质量量表分值明显低于实验组(均P<0.05)，而两组间的阳性症状评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 西酞普兰 Salokangas等[38]对90例研究开始前3个月中具有稳定的心理状况和使用稳定的抗精神病药物治疗的精神分裂症受试者进行了为期12周的随访观察，其中实验组给予常规抗精神病性药物治疗[合氯丙嗪当量(475±456)mg/d]联用西酞普兰 40 mg/d，安慰剂组给予在常规抗精神病性药物治疗[氯丙嗪当量(464±341)mg/d]基础上给予等剂量安慰剂治疗，实验结果显示观察期间总阳性与阴性症状量表(PANSS)评分显著下降，但实验组和安慰剂组之间无统计学意义，实验组病人的主观幸福感增加高于安慰剂组，两组间的副作用比较差异无统计学意义。Kasckow等[39]对19例在基线评估之前至少两周内服用稳定剂量的抗精神病药物(包括氟哌啶醇、氟奋乃静和硫利达嗪、奥氮平，利培酮和喹硫平)的精神分裂症受试者进行了为期10周随访观察，实验组在给予常规抗精神病药物的基础上联合西酞普兰 40 mg/d，对照组仅给予常规抗精神病药物，实验结果显示PANSS分值及简易智力精神状态检查量表(MMSE)分值两组间比较无统计学意义，但实验组受试者的CGI及汉密尔顿焦虑量表(HAMD)分值实验组均低于对照组。

2.3 氟西汀 Goff等[40]对41例精神分裂症受试者进行了为期6周随访观察研究，其中实验组给予常规抗精神病性药物基础上联用氟西汀 20 mg/d，对照组给予常规抗精神病性药物及安慰剂，实验结果显示，在第6周时实验组病人BPRS量表的阴性症状子量表的分数显著低于对照组病人，而两组间BPRS精神病性因子分值HAMD、BPRS总分和椎体外系反应(EPS)的分值差异无统计学意义。Arango等[41]对32例精神分裂症受试者进行了为期8周的随访观察，实验组使用常规抗精神病药物联用氟西汀平均 36.2 mg/d，范围(20～80)mg/d治疗，对照组使用常规抗精神病药物及安慰剂治疗，实验结果显示两组间PANSS及阴性症状量表(SANS)分值比较无统计学意义。Buchanan等[42]对33例精神分裂症受试者进行了为期8周的随访观察，实验组用药方案为氯氮平(457.4±89.0)mg/d联用氟西汀(20～40)mg/d，对照组仅给予氯氮平(511.7±109.3)mg/d治疗，实验结果显示在治疗8周后两组间受试者的阴性症状量表、BPRS、HAMD量表分值比较无统计学意义。

2.4 舍曲林 舍曲林片作为一种常用的SSRIs药物，与同类药物相比具有心血管安全性高、副作用少的特点[43]。与其他SSRIs药物一样，舍曲林片目前常用来治疗精神分裂症病人的抑郁症状。Mulholland等[44]对26例伴有抑郁症状的稳定期精神分裂症受试者进行为期8周的随访观察，结果表明，与安慰剂组相比，在抗精神病性药物的基础上联用(50～100)mg/d舍曲林片的受试者焦虑和抑郁症状得到了明显缓解，其不良反应发生率与安慰剂组无统计学意义。研究者推测，舍曲林片可能通过细胞色素P450(CYP450)酶特别是CYP2D6的代谢来增加抗精神病药物的血浆浓度以发挥作用[44]。此外，舍曲林片还抑制了去甲肾上腺素的吸收和单胺氧化酶活性，且并没有明显的抗胆碱能活性，这也可能解释了其没有增加精神分裂症受试者不良反应的原因[45]。Addington等[46]通过对48例慢性或亚慢性精神分裂症(n=44)或分裂情感性障碍(n=4)受试者进行为期6周的研究，随访结果显示，在观察终点，尽管实验组联用了(50～100) mg/d的舍曲林片，其精神分裂症的抑郁症状的缓解程度与安慰剂组并无明显统计学意义，这与Mulholland等[44]的研究不一致。除此之外，舍曲林片也逐渐被应用于精神分裂症阴性症状的治疗中，尽管舍曲林片在精神分裂症阴性症状的治疗中发挥作用确切机制尚不清楚，但其疗效逐渐被国内外学者所证实[47-48]。李育军等[47]在对72例恢复期精神分裂症受试者进行为期12周的随访研究后发现，使用利培酮联用舍曲林片(50～100)mg/d比单独使用利培酮更有助于改善恢复期精神分裂症病人的情绪表达，减轻病耻感和焦虑情绪，增加病人动力，促进病人社会功能的恢复。Thakore等[48]在对20例慢性精神分裂症病人进行为期12周的随访研究，结果显示，在常用抗精神病药物治疗中加入 50 mg/d的舍曲林后其精神病性症状得到全面改善，在观察终点时BPRS评分和总SANS评分较基线时均显著降低(P<0.01)，而在BPRS量表中，情绪退缩症状分值概念紊乱症状分值、异常思维量症状分值、和情感钝化症状分值得到显著改善(P<0.05)，并且不良神经毒性副作用也未增加。也有学者研究认为，尽管舍曲林片对精神分裂症病人阴性症状及阳性症状无明显改善作用，但其并没有恶化精神分裂症病人的阳性症状，也没有增加受试者的不良反应[44，49]。

3 齐拉西酮胶囊联用舍曲林片治疗精神分裂症的研究现状

目前关于齐拉西酮胶囊联用舍曲林片联用以治疗精神分裂症的研究较为少见。贾敏等[50]对82例精神分裂症受试者进行了为期8周的随访研究，其中实验组予齐拉西酮胶囊(120～160)mg/d联用舍曲林 50 mg/d，对照组仅给予齐拉西酮胶囊(120～160)mg/d，结果显示在用药4周、8周后，研究组与对照组PANSS总分及阴性因子分同期比较，差异有统计学意义(P<0.05)，提示齐拉西酮胶囊与舍曲林片联用后对精神分裂症受试者的阴性症状缓解更明显，且副作用更小。谢红武[51]对114例精神分裂症受试者进行了为期12周的随访研究，两组受试者均给予(120～160)mg/d齐拉西酮治疗，其中实验组在此基础上加服舍曲林片 50 mg/d，实验结果显示，在随访的4周、12周末，实验组PANSS总分明显低于对照组(P<0.05)，提示联合使用比单独使用齐拉西酮胶囊更能有效缓解受试者精神病性症状。

4 结 语

尽管齐拉西酮胶囊由于其受体作用特点使其与同类药物相比具有更好的临床治疗效果及更少的不良反应[17-19]，但其对心脏的不良影响仍越来越受到人们的关注，这也在一定程度上限制了齐拉西酮胶囊在临床的应用，甚至有学者研究认为[52]，在伴有心血管疾病精神分裂症病人的治疗中，齐拉西酮胶囊只能作为二线用药。目前国内外研究主要集中在将舍曲林片应用于精神分裂症后抑郁的治疗中，而有关齐拉西酮胶囊联用舍曲林片治疗精神分裂症方面的研究少有报道。