肠道菌群与心血管疾病危险因素的研究进展
2018-01-17,
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心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是人类疾病死亡的主要原因之一,CVD的高发病率及死亡率与其危险因素密切相关[1]。现有充分证据或广泛接受的心血管病危险因素主要分为两大类:一是可纠正的危险因素,主要为高血压、吸烟、高胆固醇、高尿酸、糖尿病、肥胖、缺乏运动等;二是无法纠正的危险因素,如年龄、性别、家族遗传病史。有研究显示,加强对危险因素的干预,减少其暴露,能显著降低心血管病的发生率和病死率[2]。肠道菌群近年来备受研究者关注,多项研究表明,肠道菌群通过影响糖类、脂质及胆碱代谢、氧化应激、免疫炎症因子的释放等多途径影响动脉粥样硬化的进程,与心血管病发病率、心血管事件发生风险密切相关[3-4]。现将肠道菌群与心血管疾病危险因素进行综述。
1 肠道菌群简述
人体肠道内定植数量庞大、种类丰富的微生物,细菌为主要组成部分,统称为肠道菌群[5]。肠道细菌可分为生理性细菌、条件致病菌、病原菌3部分,益生菌和共生菌在肠道黏膜上可形成保护机体抵御致病菌侵袭的菌膜[6]。正常情况下,肠道菌群的结构、成分等与人体内外环境维持动态平衡,正常肠道菌群可抵御外来病原菌的入侵并激活人体免疫系统、辅助食物消化和营养吸收,参与物质生成代谢等[7];反之,当微环境失去平衡会增加患病风险,影响人们的健康,肠道菌群的这种双向作用因此将肠道称为人体最大的免疫器官。
2 肠道菌群与高血压
高血压是心脑血管疾病发生进展的首要危险因素,近年来国内外研究者密切关注高血压与肠道菌群之间的相关性。Yang等[8]研究发现,从动物模型实验到临床观察,高血压组肠道菌群均下降明显,其中高血压组大鼠肠道菌群中放线菌、双歧杆菌之类的益生菌数量明显减少。陈珍珍等[9]基于DGGE和real-time PCR总结分析得出两肾一夹(2K1C)肾血管性高血压(RVH)模型大鼠粪便中益生菌的代表如双歧杆菌属和乳酸杆菌属数量低于假手术组,模型组肠道菌群多样性减低,提示肠道菌群结构的变化能影响2K1C大鼠高血压的发生发展进程。对于肠道菌群与血压高低程度相关这一发现,其可能机制为:肠道菌群代谢产物短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)通过调节血管舒张而降低血压,而对于血压的调控作用通过其受体Olfr78和Gpr41这对血压缓冲系统实现[10];肠道菌群代谢产物氧化三甲胺(TMAO)作为一种渗透物质能加速蛋白质在体内折叠加工及与配体结合的速率等,增加罹患高血压病的风险[11]。
3 肠道菌群与高胆固醇
血脂代谢异常与心血管疾病发生、发展密切相关,其中高胆固醇血症是动脉粥样硬化、心脑血管疾病的重要诱发因素。近年研究表明,肠道菌群能一定程度上调节血脂[12-13],王芳等[14-15]研究均表明,高脂饲料饲养后的大鼠除总胆固醇升高之外,肠道菌群结构亦较前不同,其中益生菌双歧杆菌、乳酸杆菌等数量减少,相反,大肠杆菌数量增多。正常情况下,肠道中部分菌群可产生胆固醇氧化酶[16],双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌能生成结合胆汁酸水解酶,通过影响胆汁酸的肠肝循环,促进肝脏对胆固醇的利用等降低血中胆固醇合成[17],同时胆固醇7-羟化酶(Cyp7a1)作为胆汁酸合成代谢途径的限速酶[18],其表达上调能促进胆固醇的反向转运,在高脂饮食等因素影响下肠道菌群失调可进一步增加脂代谢的异常,肠道菌群代谢产物TMAO水平的提高可降低Cyp7a1的表达,干扰胆固醇的反向转运[19-21]。
4 肠道菌群与糖尿病
糖尿病作为心血管疾病危险因素之一的观念得到国际上普遍认同,大量数据表明,糖尿病病人罹患心血管疾病的风险是正常人群的2倍~5倍[22]。糖尿病病人伴有不同程度肠道菌群种类及结构的异常,Qin等[23]对345例中国受试者进行宏基因组—全基因组关联研究(MGWAS),结果表明2型糖尿病病人肠道菌群出现较大程度比例失衡,各种条件致病菌(如粪拟杆菌等)、硫酸盐还原菌增多。相关研究机制表明,肠道菌群代谢产物内毒素(LPS)与其结合蛋白结合后,引起巨噬细胞聚集,促进炎性因子释放,导致胰岛素受体底物-1异常磷酸化,出现胰岛素抵抗[24]。
5 肠道菌群与尿酸
高尿酸血症(HUA)与心血管事件的发生率及病死率相关,是心血管事件的独立危险因素[25],血尿酸超过357 μmol/L时可提高罹患冠心病的可能性[26]。王玲等[27]研究表明,冠心病病人肠道菌群对尿酸的分解活性明显升高,与大肠杆菌相关性比较明显;痛风病人的肠道菌群整体结构与健康对照人群比较差异有统计学意义[28]。王红坡等[29]运用ERIC-PCR指纹图谱分析高果糖饮水诱导的高三酰甘油合并HUA大鼠肠道菌群宏观结构变化发现模型组条带数量明显多于正常组,且条带亮度强,提示模型组肠道菌群结构发生明显变化。黄嘌呤氧化酶(XO)作为尿酸生成的关键酶,其活性高低与尿酸水平呈正相关。LPS可诱发炎症,同时XO活性升高[30],故肠道菌群结构变化,致外周血中LPS、XO水平升高可能是HUA的重要原因。因此,通过调节肠道菌群,降低外周血中LPS含量,可能是治疗HUA的一个新思路。
6 肠道菌群与肥胖
肥胖引起脂肪组织功能障碍导致脂肪因子失调,其失衡致低度慢性炎症,促进代谢和心脑血管疾病的发展[31]。Turnbaugh等[32]通过将肥胖小鼠粪便中的菌群移植入无菌小鼠引起无菌小鼠肥胖,明确肠道菌群与肥胖相关。包艳等[33-35]发现,与对照组相比,高脂饲料组SD大鼠体重增加,同时肠道内乳杆菌属和双歧杆菌属的数量明显降低,拟杆菌门及梭菌属呈递增趋势,后者增势明显。肠道微生物可抑制肠道禁食诱导的脂肪细胞因子(fasting-induced adipose factor,FIAF),FIAF受抑制能增加脂肪细胞,促进热量堆积[36];高脂饮食可致肠道菌群结构改变,引起肠道紧密连接蛋白ZO-1变化,增加肠道通透性,促进LPS吸收入血,诱导全身慢性炎症,增加肥胖风险[37]。
7 小 结
心血管疾病发生发展过程中,上述危险因素并非独立存在,而是相互联系,相互作用,提倡人们结合中医治未病思想防病于未然,改变不良生活习惯,改善饮食结构,保持健康的心理状态。肠道微生物及其代谢产物已成为心血管疾病研究及预防的热点,利用益生菌可调节肠道菌群结构这一作用,今后可成为预防治疗心血管疾病的措施之一,但调节肠道菌群结构至何种水平从而达到最佳效果仍需进行大量研究。肠道菌群与心血管疾病危险因素密切相关,但两者之间的因果关系尚不明确,需进一步分析。
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