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2例脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型临床表现及基因分析

2018-01-17高春燕吴水燕柏振江李莺董兴强通讯作者

医药前沿 2018年36期
关键词:外显子基因突变肌力

高春燕 吴水燕 柏振江 李莺 董兴强(通讯作者)

(苏州大学附属儿童医院 江苏 苏州 215003)

脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型是一种罕见的常染色体隐性遗传病,多婴儿期发病。其主要临床表现为:四肢肌力低下,下肢重于上肢,远端重于近端;生后6周至6个月突然出现膈肌麻痹并呼吸窘迫、呼吸衰竭。其病理特征改变以脊髓前角a运动神经元进行性受损为主[1]。SMARD1临床表现与脊肌萎缩症临床表现相似,但发病机制不同,且具有起病急、进展快,容易导致周围性呼吸衰竭而危及生命的特点[2]。临床上极易造成漏诊、误诊。本文主要对两例SMARD1患儿的临床表现、基因结果进行分析,提高对该病的认识。

1.资料与方法

1.1 病例1,男,G1P1,足月顺产,孕期体检无异常,出生体重2.8Kg,身长48cm,无缺氧窒息等抢救病史。四月龄时曾因“支气管肺炎”住院,住院查体:体重4.7Kg,身长54cm,尚不能抬头,胸片示:膈膨升,后好转出院。六月龄时因“气促一天”入院,查体:HR 150次/分,R 40次/分,BP 82/56mmHg,神志清楚,精神一般,前囟未闭,平软,大小约0.5×0.5cm,面色苍,呼吸促,吸气性三凹征不明显,气管左偏,右肺呼吸音低,左肺呼吸音粗,未及干湿啰音。心律齐,心音中,未及杂音。双上肢肌力4/5级,下肢肌力3/5级,跟腱挛缩,末端温,无花纹。入院时血气电解质示PCO2∶58mmHg,紧急行气管插管呼吸机辅助呼吸治疗。后脱机困难,胸外科会诊后行“膈肌折叠术”,效果不佳,仍无法撤除呼吸机。期间查肌肉活检病理示:先天性肌病考虑。后行全外显子基因检测明确为SMARD1。持续呼吸机辅助呼吸对症治疗一月余,最后因反复感染、多脏器衰竭而死亡。

病例2,男,G1P1,足月顺产,出生体重3100g,apgar评分不详,生后无产伤窒息史,母亲妊娠期体健。五月龄时发现患儿四肢肌力低,不能抬头,当地医院诊断为“肌无力”,予康复锻炼,效果不佳。1岁2月龄时因“腹胀、纳差两天,气急伴精神萎靡一天”入院,神志清,精神萎,全身皮肤稍苍白,呼吸浅快,未见明显吸气性三凹征,两肺呼吸音粗,未及干湿啰音,心律齐,心音中,心前区未及杂音,腹软,触之无哭闹,肝脾肋下未扪及,四肢肌张力低,双上肢肌力3/5级,双下肢肌力1/5级,近端肌力稍高于远端,末梢稍凉,CRT约3s,跟腱痉挛明显。胸片:右侧膈膨升,两肺炎症。入院后予气管插管呼吸机辅助呼吸,抗感染、化痰、营养神经等综合治疗,患儿反复尝试脱机失败,后行全外显子基因检测明确为SMARD1。现1岁7月龄,仍呼吸机辅助呼吸对症支持治疗中。

1.2 方法

取得父母双方同意后签署知情同意书,抽取患儿及其父母静脉血2mL,均用EDTA抗凝[3]。送北京精准基因检测公司进行基因检测。

2.结果

两例患儿均在6月龄内出现四肢肌力低下,下肢较上肢严重,远端重于近端,伴有跟腱痉挛。两例均突然出现呼吸衰竭表现;胸片提示膈膨升。

病例1发现IGHMBP2两处杂合基因突变(c.688C>G;c.1737C>A),通过分析其父母的IGHMBP2基因发现,c.688C>G杂合突变来源于母亲,且为新发突变位点,既往无病例报道;c.1737C>A来源于父亲,为已知致病突变,符合其隐形遗传病规律。

病例2样本在IGHMBP2外显子区域发现一处纯合突变:c.1737C>A(胞嘧啶>腺嘌呤),导致氨基酸改变p.F579L(苯丙氨酸>亮氨酸)。HGMDpro数据库报道情况:突变位点c.1737C>A报道为致病基因(DM,报道疾病:Spinal muscular atrophy with respiratory distress 1,26922252)。该样本在此基因外显子区域发现一处纯合突变,报道为致病突变。此纯合突变分别来自于其父母,符合常染色体隐性遗传规律。

3.讨论

本文报道的两例患儿孕期及出生时未发现异常。病例1首先出现反复呼吸道感染,曾行“膈肌折叠术”治疗,效果不佳,反复呼吸科住院治疗,后行气管镜检查发现气管支气管软化。五月龄左右逐渐发现四肢肌力低,六月龄左右再次肺部感染后出现呼吸衰竭。病例2出现四肢肌力低较早,早期呼吸道症状不明显,至1岁2月时突然出现呼吸衰竭。两例患儿下肢肌力较上肢肌力低下明显,远端重于近端,且进行性加重,后期逐渐出现掌指关节脂肪垫,踝关节痉挛表现。两例患儿入院后行外周血基因检测,病例1发现IGHMBP2两处杂合基因突变(c.688C>G;c.1737C>A),病例2一处IGHMBP2(c.1737C>A)纯合基因突变,进一步验证患儿父母的IGHMBP2基因,明确父母为该位点的杂合突变携带者,两例患儿SMARD1得以确诊。其中c.1737C>A为已报道过的致病基因突变;c.688C>G为新发现基因突变位点,位于IGHMBP2基因第五外显子[4-5]。

IGHMBP2基因检测是目前诊断SMARD 1的准确可靠的方法。而对于SMARD 1的治疗,目前仍有呼吸机支持等对症治疗延长生命为主,干细胞移植和基因疗法被看作是潜在有效的治疗方案。

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