2例脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型临床表现及基因分析

高春燕 吴水燕 柏振江 李莺 董兴强（通讯作者）

（苏州大学附属儿童医院 江苏 苏州 215003）

脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型是一种罕见的常染色体隐性遗传病，多婴儿期发病。其主要临床表现为：四肢肌力低下，下肢重于上肢，远端重于近端；生后6周至6个月突然出现膈肌麻痹并呼吸窘迫、呼吸衰竭。其病理特征改变以脊髓前角a运动神经元进行性受损为主[1]。SMARD1临床表现与脊肌萎缩症临床表现相似，但发病机制不同，且具有起病急、进展快，容易导致周围性呼吸衰竭而危及生命的特点[2]。临床上极易造成漏诊、误诊。本文主要对两例SMARD1患儿的临床表现、基因结果进行分析，提高对该病的认识。

1.资料与方法

1.1 病例1，男，G1P1，足月顺产，孕期体检无异常，出生体重2.8Kg，身长48cm，无缺氧窒息等抢救病史。四月龄时曾因“支气管肺炎”住院，住院查体：体重4.7Kg，身长54cm，尚不能抬头，胸片示：膈膨升，后好转出院。六月龄时因“气促一天”入院，查体：HR 150次/分，R 40次/分，BP 82/56mmHg，神志清楚，精神一般，前囟未闭，平软，大小约0.5×0.5cm，面色苍，呼吸促，吸气性三凹征不明显，气管左偏，右肺呼吸音低，左肺呼吸音粗，未及干湿啰音。心律齐，心音中，未及杂音。双上肢肌力4/5级，下肢肌力3/5级，跟腱挛缩，末端温，无花纹。入院时血气电解质示PCO2∶58mmHg，紧急行气管插管呼吸机辅助呼吸治疗。后脱机困难，胸外科会诊后行“膈肌折叠术”，效果不佳，仍无法撤除呼吸机。期间查肌肉活检病理示：先天性肌病考虑。后行全外显子基因检测明确为SMARD1。持续呼吸机辅助呼吸对症治疗一月余，最后因反复感染、多脏器衰竭而死亡。

病例2，男，G1P1，足月顺产，出生体重3100g，apgar评分不详，生后无产伤窒息史，母亲妊娠期体健。五月龄时发现患儿四肢肌力低，不能抬头，当地医院诊断为“肌无力”，予康复锻炼，效果不佳。1岁2月龄时因“腹胀、纳差两天，气急伴精神萎靡一天”入院，神志清，精神萎，全身皮肤稍苍白，呼吸浅快，未见明显吸气性三凹征，两肺呼吸音粗，未及干湿啰音，心律齐，心音中，心前区未及杂音，腹软，触之无哭闹，肝脾肋下未扪及，四肢肌张力低，双上肢肌力3/5级，双下肢肌力1/5级，近端肌力稍高于远端，末梢稍凉，CRT约3s，跟腱痉挛明显。胸片：右侧膈膨升，两肺炎症。入院后予气管插管呼吸机辅助呼吸，抗感染、化痰、营养神经等综合治疗，患儿反复尝试脱机失败，后行全外显子基因检测明确为SMARD1。现1岁7月龄，仍呼吸机辅助呼吸对症支持治疗中。

1.2 方法

取得父母双方同意后签署知情同意书，抽取患儿及其父母静脉血2mL，均用EDTA抗凝[3]。送北京精准基因检测公司进行基因检测。

2.结果

两例患儿均在6月龄内出现四肢肌力低下，下肢较上肢严重，远端重于近端，伴有跟腱痉挛。两例均突然出现呼吸衰竭表现；胸片提示膈膨升。

病例1发现IGHMBP2两处杂合基因突变（c.688C＞G；c.1737C＞A），通过分析其父母的IGHMBP2基因发现，c.688C＞G杂合突变来源于母亲，且为新发突变位点，既往无病例报道；c.1737C＞A来源于父亲，为已知致病突变，符合其隐形遗传病规律。

病例2样本在IGHMBP2外显子区域发现一处纯合突变：c.1737C＞A（胞嘧啶＞腺嘌呤），导致氨基酸改变p.F579L（苯丙氨酸＞亮氨酸）。HGMDpro数据库报道情况：突变位点c.1737C＞A报道为致病基因（DM，报道疾病：Spinal muscular atrophy with respiratory distress 1，26922252）。该样本在此基因外显子区域发现一处纯合突变，报道为致病突变。此纯合突变分别来自于其父母，符合常染色体隐性遗传规律。

3.讨论

本文报道的两例患儿孕期及出生时未发现异常。病例1首先出现反复呼吸道感染，曾行“膈肌折叠术”治疗，效果不佳，反复呼吸科住院治疗，后行气管镜检查发现气管支气管软化。五月龄左右逐渐发现四肢肌力低，六月龄左右再次肺部感染后出现呼吸衰竭。病例2出现四肢肌力低较早，早期呼吸道症状不明显，至1岁2月时突然出现呼吸衰竭。两例患儿下肢肌力较上肢肌力低下明显，远端重于近端，且进行性加重，后期逐渐出现掌指关节脂肪垫，踝关节痉挛表现。两例患儿入院后行外周血基因检测，病例1发现IGHMBP2两处杂合基因突变（c.688C＞G；c.1737C＞A），病例2一处IGHMBP2（c.1737C＞A）纯合基因突变，进一步验证患儿父母的IGHMBP2基因，明确父母为该位点的杂合突变携带者，两例患儿SMARD1得以确诊。其中c.1737C＞A为已报道过的致病基因突变；c.688C＞G为新发现基因突变位点，位于IGHMBP2基因第五外显子[4-5]。

IGHMBP2基因检测是目前诊断SMARD 1的准确可靠的方法。而对于SMARD 1的治疗，目前仍有呼吸机支持等对症治疗延长生命为主，干细胞移植和基因疗法被看作是潜在有效的治疗方案。