慢性阻塞性肺疾病稳定期的治疗进展

黄翔

（广西医科大学第四附属医院急诊科 广西 柳州 545005）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展[1]，发病率为5%～13%，是致死、致残的主要原因[2]，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。由世界银行和世界卫生组织进行的全球疾病负担研究结果显示：预计到2020年，COPD将成为世界第3大死亡原因，并造成很大的社会经济负担[3]。COPD治疗分为发作期治疗和缓解期治疗，COPD稳定期患者常因放弃治疗导致症状反复发作和肺功能逐渐恶化[4]，或因未得到及时诊断和处理而进展为重度COPD，影响生活质量，病死率增加[5]，因此，根据COPD发病机制及现代治疗观念，其缓解期治疗意义更大，更针对疾病本质。本文拟对COPD稳定期的治疗进展做一综述。

1.COPD病理生理与发病机制

气流受限不完全可逆是COPD的基本特征。COPD患者中性粒细胞、淋巴细胞等炎性细胞浸润导致呼吸道管壁损伤和修复过程反复发生。在此过程中发生呼吸道重塑，从而造成呼吸道狭窄，引起固定性呼吸道阻塞。炎性过程持续性存在导致呼吸道狭窄进行性加重、第一秒用力呼气量（forced expiratory volume 1，FEV1）持续性下降、功能残气量增加并最终发展为肺气肿。除了基本免疫过程，尚有其他机制促进炎症发生、发展。COPD患者体内存在免疫调节紊乱。此外，细胞老化也会促进COPD发生，老化细胞增殖能力弱但代谢旺盛，这也会加重炎性反应、降低细胞再生甚至引起癌变[6]。COPD可能也是双肺加速衰老的结果，因此衰老也被认为是COPD发病因素之一[7]。

2.非药物治疗

COPD缓解期治疗应根据综合评估（包括临床严重分级及COPD评估测试评分等）采用不同药物治疗措施[8]。根据COPD全球倡议，所有COPD患者都应戒烟、避免有害气体及粉尘吸入、定期注射流感疫苗。戒烟是COPD治疗中最为有效的方法，据文献报道，戒烟可延缓疾病进展，降低病死率[9]。

家庭氧疗：氧疗适用于血氧分压下降和呼吸衰竭的患者，尤其适用于肺动脉压力增高和右心衰的患者。适应证[10]：PaO2≤50mmHg，或SO2≤88%，合并或无合并二氧碳酸分压增高，或PaO2≤55～60mmHg，或SO2≤89%，伴有肺动脉压力增高、心力衰竭、红细胞增多症。合并有肺动脉压力增高和右心功能不全的COPD患者则需接受长期氧疗，目的是延缓病变进展的速度，延长患者的寿命，减轻心脏负荷，提高生活质量，降低病死率。临床上常采用经鼻导管吸氧，流量1.5～2.5L/min，吸氧时间持续不应少于15h/d。

无创机械通气：可明显改善患者呼吸肌疲劳、降低呼吸氧耗，可迅速有效地改善和纠正患者缺氧状态；与有创机械通气比较，具有对患者损伤小、治疗后并发症少等优点，可显著提高患者PaO2，及时有效地缓解缺氧症状。吸气相给与的正压在不加重二氧化碳潴留的同时减少患者呼吸作功，使患者感觉呼吸顺畅。呼气相正压通过增加肺泡功能残气量及肺的顺应性，达到改善肺通气血流比例的作用。与有创通气显著的区别在于，无创通气保护了呼吸道黏膜的完整性，患者保持一定的自主活动能力。无创间断通气，既可让呼吸肌充分休息，又可防止呼吸肌过度疲劳和废用性萎缩等不良后果[11]。

康复治疗：全球慢性阻塞性肺病防治创议（GOLD）及各国的COPD防治指南均已将肺康复列为COPD非药物治疗中的主要推荐疗法。肺康复计划对COPD患者是有益的，主要体现在肺康复治疗后患者运动能力增强，气短感觉减弱，生活质量提高，患者因为呼吸疾病引起的住院次数减少，住院时间缩短，还能在没有心理干预的条件下改善患者心理障碍及社会适应能力，具有良好的社会和经济收益[12，13]。肺康复不仅仅是肺功能的康复，而且是心理、社会层面的整体的康复过程。运动锻炼是肺康复的主要内容，包含运动表现形式、运动剧烈程度、运动维持时间、运动的频率和运动间隔周期。运动锻炼方式有下肢肌肉锻炼、上肢肌肉训练、全身锻炼3种。其中，上肢功率计法、举重物、扔球等是上肢肌肉训练的表现形式，有助于增强辅助呼吸肌的力量和耐力，从而减轻患者劳力性呼吸困难的主观感受[14]。呼吸肌训练方法主要包括腹肌爆发力的锻炼、腹肌各部分灵活配合力量的锻炼、腹肌与呼吸、发声主动配合感觉的锻炼、控制膈肌能力的锻炼、胸腹联合呼吸基本状态的训练、扩展胸腹联合式呼吸控制能力的练习。

有效咳嗽和排痰训练措施：排痰的目的是为了清除COPD患者呼吸道分泌物，降低空气在气道中的粘性及惯性阻力，减少细菌繁殖，从而有效改善肺通气。由于COPD患者在冬春或者季节交替时咳嗽、咳痰症状明显，可能出现急性加重、甚至肺部炎症。如不能及时有效地咳嗽、排痰，可导致病情的加重、甚至并发I型或II型呼吸衰竭。因此要鼓励并指导患者正确、有效咳嗽排痰。其方法包括：（1）胸部叩击排痰法；（2）机械振动法；（3）辅助呼吸法；（4）体位引流排痰法等。

营养疗法：在静息状态下处于高代谢状态，长期的营养摄入不足和营养成分吸收不完全导致COPD患者多存在不同程度的营养不良。COPD患者的营养状况和气道阻塞的严重程度成正相关系。营养不良也增加COPD患者感染的机会，是患者健康状况、疾病预后的决定因素之一。营养支持可以明显提高缓解期慢性阻塞性肺疾病患者呼吸肌肌力和运动能力。建议营养治疗的总原则为（1）采用两高一低的膳食（高蛋白质、高脂肪、低碳水化合物）或胃肠外营养；（2）蛋白质、脂肪、碳水化合物提供的热量比重分别为20%，20%～30%，50%～60%；（3）蛋白质每日摄取量为1．5～2.0g·kg-1·d-1；（4）每日按需补充各种维生素及微量元素。

3.药物治疗

药物治疗中，目前没有任何一种药物可以逆转COPD疾病进展或者有效地阻止肺功能的下降。因此，目前COPD药物治疗的目标是避免接触危险因素，通过缓解症状和减轻患者临床表现来提高生活质量，降低患者未来健康恶化的风险[15]间断性症状可采用短效支气管扩张剂（short-acting bronchodilators，SABA）。对于SABA难以控制的患者，可选择长效M 受体拮抗剂（long-acting anti-muscarinic antagonists，LAMA）、长效β2受体激动剂（long-acting β2 agonists，LABA）、LABA-吸入皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）联合使用，甲基黄嘌呤类药物（如茶碱）单用或与SABA联合使用。沙丁醇胺单用或与异丙托溴胺联用常用于急救用药。LABA和LAMA虽然通过不同的作用机制扩张支气管，都用于维持治疗，如一天吸入一次的LAMA制剂噻托溴胺，一天吸入两次的LABA制剂沙美特罗和福莫特罗，其中LAMA比LABA的支气管扩张作用更优[16]。目前的观点，由于LAMA能逆转COPD患者占主导地位的胆碱能张力[17]，建议首选LAMA；当单药控制症状效果不佳时，联用LABA和LAMA时更有效，而不良反应未见明显增加[18]。联合应用 LAMA、LABA、ICS治疗重度 COPD患者可更好控制症状，改善呼吸困难，减少急救药物的使用[19]，改善肺功能[19]，减少日间和夜间症状及急性加重，提高生活质量。甲基黄嘌呤类药物如茶碱不良反应较大，仅作为三线用药，因其低剂量时能增强皮质激素的抗炎效果，因此可用于联合治疗极重度 COPD患者。有黏痰者可用化痰剂化痰，但不推荐常规使用，其它治疗措施如抗氧化、羧甲半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸等，均可减少COPD急性加重的发生[20]。

茚达特罗、维兰特罗、欧达特罗是新型LABA。茚达特罗是第一个作用迅速且真正24小时有效的的支气管扩张剂。对于大多数COPD患者，茚达特罗比福莫特罗、沙美特罗更有效，更安全。在体外实验中，欧达特罗具有接近完全的激动β2受体的作用，和福莫特罗、沙美特罗相比，它对β2受体有更强的选择性。COPD患者每日1次吸入5ug欧达特罗，连续使用1月，结果表明欧达特罗对支气管扩张作用能持续达24h。格隆溴铵是一种新出现的抗胆碱能药物，能强有力的选择性阻断M3受体，起效快，可以持续24h扩张支气管。多个国家随机、双盲II期临床试验中，中重度COPD患者每日1次，应用7天后发现，给予格隆溴铵50～100ug，FEV1提高至少120ml。而另一种新型抗胆碱能药物阿地溴铵对胆碱受体M3有高效选择性，较格隆溴铵作用更强，起效时间约为用药后15min，达峰时间2～3h。

研究表明，Rho激酶是能够激活Rho蛋白，从而使肌球蛋白轻链钝化，导致平滑肌的持续紧张，所以Rho激酶也是一个潜在的作用靶点。一些抑制Rho激酶活性的药物，比如Y27632也在研发中。有体外研究显示：BNP可以导致支气管平滑肌迟缓，所以BNP受体也可能是一个潜在的靶点。

早期诊断和维持治疗有助于改变COPD病程。临床医师和患者对COPD有高度警觉性有助于COPD的早期识别。患者不能识别COPD早期症状是明确诊断的最大障碍，或认为这些症状是由于年龄增大或吸烟引起。针对医师和患者的教育程序对于提高COPD 早期症状和体征的识别是必要的，包括提高对COPD的认识，如COPD并不局限于老年患者，也可影响30岁以上的年轻患者。总之，早期识别COPD并对COPD稳定期进行维持治疗，可以减轻呼吸困难，减缓肺功能下降，降低急性加重的发生风险。

[1]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组．慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)[J]．中华结核和呼吸杂志，2007，30(1)：8-17．

[2]Vestbo J, HurdS S, Agustí A G, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD Executive Summary[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013,187(4):347-365.

[3]Gulsvik A．The global burden and impact of chronic obstructive pulmonary disease worldwide[J]．Monaldi Arch Chest Dis，2001；56(3)：261-264．

[4]许先荣,姜琴华,柴秀娟,等.孟鲁司特对中重度COPD稳定期患者肺功能和症状的影响[J].浙江医学,2006,28(7):534-542.

[5]Kohansal R, Martinez-Camblor P,Agusti A, et al. The natural history of chronic airflow obstruction revisited: An analysis of the Framingham offspring cohort[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2009,180(1):3-10.

[6]Tsuji T，Aoshiba K,Nagai A.Alveolar cell senescence in patients with pulmonary emphyseam[J].Am J Respir Crit Care Med,2006,174(8):886-893.

[7]Ito K,Barnes PJ.COPD as a disease of accelerated lung aging[J].Chest,2009.135(1):173-180.

[8]Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

(COPD).The Global Strategy for the Diagnosis,Management and Prevention of COPD,2011[R/OL].http://www.goldcopd,org/

[9]Anthonisen NR,Connett JE,Murray RP.Smoking and lung function of lung health study participants after 11 years[J].Am J Respir Crit Care Med,2002,166(5):675-679.

[10]陈锋，徐辉.慢性阻塞性肺疾病的治疗进展[J].现代临床医学,2013,39（3）:227-229.

[11]吐尔干巴衣.周力达西,艾力亚.谢合.无创呼吸机在临床应用价值的分析[J].中国卫生产业,2011,8(8):93-94.

[12]Salhi B,Troosters T，Behaegel M,et al.Effects of pulmonary rehabilitation in patients with restrictive lung diseases(J)．，2010；137(2)：273-279．

[13]Markovitz GH,Cooper CB．Rehabilitation in non-COPD：mechanisms of exercise limitation and pulmomury rehabilitation for patients with pulmonary fibrosis／restrictive lung disease[J]．Chron Respir Dis，2010；7(1)：47-60．

[14]Sama L，Evangelista L。Tashkin D，et al．Impact of respiratory symptoms and pulmonary function on quality of life of long-term survivors of non-small cell lung cancer[J]．Chest，2004；125(2)：439-445．

[15]Stoloff SW．Chronic obstructive pulmonary disease megatrials：taking the result into the office practice[J]．Am j Med Sci，2010，342(2)：160-167．

[16]Vogelmeier C, Kardos P, Harari S, et al. Formoterol mono-and combination therapy with tiotropium in patients with COPD:A 6-month study[J]. Respir Med, 2008,102(11):1511-1520.

[17]O'Donnell D E, Aaron S, Bourbeau J, et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease-2007 update[J]. Can Respir J,2007,14(Suppl B):B5-B32.

[18]Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. AmJ Respir Crit Care Med, 2009, 180(8):741-750.

[19]Singh D, Brooks J, Hagan G, et al. Superiority of"triple" therapy with salmeterol/fluticasone propionate and tiotropium bromide versus individual components in moderate to severe COPD[J].Thorax, 2008,63(7):592-598.

[20]Zheng J P, Kang J, HuangS G, et al. Effect of carbocysteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(PEACE Study): A randomized placebocontrolled study [J].Lancet, 2008,371(9629): 2013-2018.