ODYSSEY试验阳性结果震撼发布：ACS患者LDL-C降脂靶点能否再次降低？

急性冠脉综合征（ACS）患者即使接受了标准治疗，其心源性猝死风险仍然处于持续升高状态，我们称之为“残余风险”，有研究显示其5年内心源性死亡的风险高达13%。而决定ACS患者残余风险的因素之一就在于其低密度脂蛋白胆固醇的水平，但部分患者由于不耐受他汀类药物等原因未能将LDL-C的水平控制在理想，先前的研究已经显示他汀治疗（与安慰剂相比）、高强度他汀（与中强度相比）、依折麦布（在他汀的基础上与安慰剂相比）能够降低残余风险。

去年公布于美国心脏病学会科学年会（ACC 2017）的FOURIER研究让我们聚焦低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的治疗靶点，该研究指出接受在高强度他汀治疗、LDL-C处于低水平的的患者进一步服用Evolocumab强化降脂治疗仍能带来持续获益。而今年的ACC年会首发的重磅研究—ODYSSEY将再次使PCSK9抑制剂成为关注的焦点。

该研究为随机对照双盲试验，旨在进一步证实PCSK9强效降脂带来的获益，研究中应用的PCSK9抑制剂是alirocumab（Praluent），一共纳入了18600例40岁以上既往4～52周内发生了ACS且LDL-C≥70 mg/dL的受试者，随机分为alirocumab组和安慰剂组，主要终点事件为冠心病源性死亡、非致死性心梗、致死性或非致死性卒中以及需要住院的心绞痛，用药时间要求达到60个月。alirocumab组的患者在他汀治疗的基础上接受75 mg或150 mg的alirocumab，安慰组则是他汀类药物加上空白对照的安慰剂。

与FOURIER研究纳入的都是病情稳定的受试者不同的是，ODYSSEY入选的是既往发生过急性冠脉综合征（ACS）的患者，并且在FOURIER研究中受试者的Evolocumab剂量是统一的，而ODYSSEY中alirocumab的剂量则是依据其参与试验的第一个月检测的LDL-C水平而决定。若LDL-C＞50 mg/dL的受试者则剂量翻倍（150 mg/ml），若LDL-C＜25 mg/dL但＞15 mg/dL，则由研究人员持续监测确保受试者的安全，若LDL-C＜15 mg/dL，则需停用alirocumab。ODYESSEY研究作为第一项重磅研究在ACC Orlando会场震撼发布，会场反应结果显示，alirocumab组的患者的平均LDL-C水平达到了53.3 mg/dL，而对照组为101.4 mg/dL，alirocumab组同比降低了54.7%。在主要不良心血管事件（MACE）方面，alirocumab组的MACE事件发生率降低了15%（P=0.0003），获益明显，其中alirocumab组的MACE事件发生率为9.5%，而对照组组为11.1%（HR=0.85，95%CI：0.78～0.93）。就全因死亡率而言，alirocumab组也表现不俗，全因死亡风险也较对照组降低了15%（HR=0.85，95%CI：0.73～0.98，P=0.026）。而在包括肝肾功能损伤等安全性终点方面，alirocumab也没有带来任何需要担心问题。 研究者还根据患者基线LDL-C的水平进行了分组并进行亚组研究，对于LDL-C≥100 mg/dL的人群获益最为明显，主要终点事件发生率下降了24%（HR=0.76，95%CI：0.65～0.87）。

从该研究的结果中，可以看到，对于近期发生了ACS的患者，利用75 mg或150 mg的PCSK9抑制剂alirocumab强效降脂并将LDL-C的目标值降至25～50 mg/dL，甚至15 mg/dL，可以显著降低不良心血管事件、心梗、卒中的发生率，并且降低全因死亡风险。同时在整个研究过程中，alirocumab没有任何安全性的问题，受试者均可良好耐受该药物。

该研究为一项涉及近19000人的大型随机对照研究，多数受试者接受了3年以上的治疗，PCSK9抑制剂alirocumab在研究期间没有发出存在安全隐患任何危险信号。该研究中获益最大的就是基线LDL-CLDL-C≥100 mg/dL的人群，其MACE事件风险和全因死亡风险分别下降了24%和29%。

ODYSSEY是继FOURIER研究之后关于PCSK9抑制剂的第二项大型研究，与FOURIER入选患者为稳定心绞痛不同的是ODYSSEYZ入选患者70%为高危的STEMI或NSTEMI，应用PCSK9抑制剂将LDL的降脂靶点再次降低到15～25 mg/dL，并进一步指出降低LDL-C治疗靶点的有效性和安全性，相信其结果将对血脂管理的临床实践产生重大影响。