红景天苷及其苷元酪醇抗炎作用研究进展

赵兵兵，李 涛，闫咏梅 （陕西中医药大学：第一临床医学院，附属医院，陕西 咸阳7000）

0 引言

红景天是景天科 （crassulaceae）红景天属（rhodi⁃ola L．）多年生草本或亚灌木植物。全世界共有70多种红景天属植物，我国大约有55种［1］。现代研究发现红景天苷（Salidroside）及其苷元酪醇是红景天属植物的主要活性成分，成为红景天的质量衡量指标之一［2－4］。 红景天苷具有广泛的抗氧化、抗炎、抗肿瘤和抗疲劳等作用［5－7］。 酪醇（tyrosol）是最早在橄榄油中发现的生物酚类，具有抗氧化、抗炎和抗癌等作用［8－10］。 已有研究［11］发现红景天苷通过静脉和灌胃给药，在SD大鼠体内组织和器官中可检测到其去糖基的代谢产物酪醇。预示红景天苷的抗氧化、抗炎等作用部分是通过代谢成苷元酪醇而发挥作用。本文主要对红景天苷及其苷元酪醇的抗炎作用和相关机制进行综述，旨在为红景天苷及其苷元酪醇治疗炎性疾病提供研究资料。

1 对炎症细胞的作用

在致炎因子作用下，炎症细胞如白细胞、淋巴细胞的迁移和对组织器官的浸润是炎症反应过程中的重要特征。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的BV2小胶质细胞激活，用划痕试验检测其迁移能力出现明显增强，红景天苷处理呈剂量依赖式抑制小胶质细胞的迁移，还可抑制PC12细胞的凋亡，减少炎症细胞浸润［12］。LPS诱导的大鼠急性肺损伤，微囊蛋白⁃1（caveolin⁃1）出现大量增加，促使炎症细胞释放大量促炎因子。红景天苷通过抑制微囊蛋白⁃1的上调影响炎症细胞的信号传递，进而减轻大鼠肺损伤［13］。红景天苷静脉注射由刀豆球蛋白A诱导的肝炎小鼠模型能改变CD4＋和CD8＋T淋巴细胞在肝脏和脾脏的分布，从而减轻免疫反应引起的肝脏炎症损伤［14］。盲肠结扎穿刺术诱导的 C57BL／6脓毒血症模型，经腹腔注射红景天苷（50 mg／kg）能抑制小鼠胸腺和脾脏的CD3＋T淋巴细胞凋亡［15］。总之，红景天苷对炎症细胞主要通过影响淋巴细胞的分布，抑制炎症细胞的激活与迁移发挥抗炎作用。

2 对炎症介质的作用

2．1 对细胞因子的作用 参与炎症反应的各种细胞因子可分为促炎因子和抑炎因子，红景天苷能够调控促炎因子的水平，如 TNF⁃α、IL⁃1β、IL⁃6 和 IL⁃8。 肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor⁃α， TNF⁃α）可以被各种免疫细胞如淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和单核细胞释放，通过激活诱导 IL⁃1、IL⁃6和 IL⁃8等炎症因子增加血管内皮细胞通透性使白细胞渗出，促使炎症反应［16－17］。 有研究［18］发现红景天苷灌胃（25 mg／kg）能降低由LPS诱导的抑郁小鼠血清中的IL⁃6和TNF⁃α水平，减少额叶皮质中的去甲肾上腺素（norepinephrine， NE）和 5⁃羟色胺（5⁃hydroxytryptamine，5⁃HT）。 在 LPS刺激 RAW 264．7巨噬细胞和小鼠内毒素血症模型下，用红景天苷处理能阻断NF⁃κB的DNA结合活性和ERK／MAPK信号转导通路，明显减少活体和体外 IL⁃6、IL⁃1β和 TNF⁃α 的水平［19］。

Je等［8］研究了由卵清蛋白诱导的系统性过敏反应和IgE引起的被动皮肤过敏反应模型，酪醇能以剂量依赖方式减少肥大细胞脱颗粒和炎症因子TNF⁃α、IL⁃1β和IL⁃4的表达，对抗过敏性炎症反应。

2．2 对趋化因子和粘附分子的作用 趋化因子在炎症反应过程中具有重要作用。单核细胞趋化蛋白⁃1（monocyte chemotactic protein⁃1， MCP⁃1）调控单核细胞向炎症区域的迁移，参与免疫调节和炎症反应。在LPS（1 μg／mL）诱导的 BV2 小胶质细胞激活中，与细胞迁移相关的因子 MCP⁃1、MIP⁃1α 和 IL⁃8 在 12 h 后分泌明显增加，红景天苷（300 μM）能通过阻断IκBa的降解和MAPK磷酸化抑制由LPS诱导的趋化因子的表达［20－21］。

粘附分子ICAM⁃1和VCAM⁃1属于免疫球蛋白超家族，在炎症反应过程中调节白细胞与内皮细胞的迁移与功能。ICAMS是主要由内皮细胞表达的同源二聚体，结合β2整合素。而ICAM⁃1是β2整合素最重要的配体之一。研究［22］发现低密度脂蛋白受体敲掉小鼠给予高脂饮食引起的动脉粥样硬化，口服红景天苷（50 mg／kg）能降低脂质水平，减少主动脉粥样硬化斑块面积，降低 ICAM⁃1、MCP⁃1 和 VCAM⁃1 的蛋白表达。

2．3 对其它炎症介质的作用 超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）、活性氧（reactive oxygen species， ROS）、前列腺素（prostaglandins， PGs）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）作为氧化应激的标志物，在介导炎症反应过程中发挥着重要作用。ROS是重要的细胞第二信使，通过多种信号通路调节炎症因子的产生。在APPswe／PS1dE9双转基因的阿尔茨海默病小鼠模型中，海马中MDA和硝酸盐含量增加，谷胱甘肽过氧化物酶（glutathioneperoxidase， GSH⁃Px）和SOD活性降低，通过灌服红景天苷可降低海马组织中MDA和硝酸盐含量，增加SOD活性和GSH⁃Px的浓度，进而抑制IL⁃6和TNF⁃α水平，减轻氧化应激引起的脑损伤和神经元凋亡［23］。由 MPP＋诱导的CATH细胞SOD⁃1、SOD⁃2基因转录与蛋白表达下降，酪醇预处理（50、100、200 μM）增加细胞质 SOD⁃1 和线粒体 SOD⁃2的 mRNA表达，减少细胞内的 ROS水平［24］。

环氧化酶（cyclooxygenase，COX）是参与花生四烯酸环氧酶代谢途径中的限速酶，催化花生四烯酸转化为前列腺素，有 COX⁃1 和 COX⁃2 两种亚型［25］。COX⁃2合成的前列腺素参与细胞炎症过程，进而影响5⁃LOX 与 LTB4。 5⁃脂氧酶（5⁃lipoxygenase， 5⁃LOX）是催化花生四烯酸生成白三烯类物质的关键酶，与炎症发展密切相关，LTB4（leukotriene B4）是一种重要的炎症介质，招募激活中性粒细胞，产生大量炎症产物［26］。在乙醇诱导的胃溃疡和H2O2诱导的胃上皮细胞损伤中，下调 COX⁃2、5⁃LOX 与 LTB4的表达，从而减轻炎症反应［27］。 Lamy 等［28］研究认为酪醇能明显抑制恶性胶质瘤细胞模型（U⁃87MG）中COX⁃2的蛋白表达以及前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）的分泌，从而改善恶性胶质瘤进展过程中的慢性炎症微环境。由氧化的低密度脂蛋白引起巨噬细胞RAW264．7的氧化应激损伤，酪醇可以抑制COX⁃2过表达和 PGE2的释放［19］。

3 红景天苷和酪醇抑制炎症反应的分子机制

3．1 MAPK／NF⁃κB 通路 NF⁃κB 是普遍存在于真核细胞中的一种快反应转录因子，在静息状态下与抑制性蛋白IκB结合，并以非活性状态存在于胞浆内［29－30］。 抑制状态的 NF⁃κB 对环境的变化比较敏感，可以被多种刺激因子激活，转入核内调节一系列炎症因子的产生［31］。 类似于 NF⁃κB，AP⁃1 含有多数炎症介质的转录调节结合域，可以独立调节炎症因子的释放［32］。由异丙肾上腺素诱导的SD大鼠心肌缺血模型和H9C2细胞缺氧⁃复氧模型，红景天苷能通过调节NF⁃κB和AP⁃1通路增强心血管组织中SOD活性，下调 MDA、TNF⁃α 和 IL⁃6 水平［33］。 鸡卵清蛋白诱导的BALB／c小鼠哮喘模型和促炎因子刺激的BEAS⁃2B细胞，用红景天苷能调节 NF⁃κB 和 p38 MAPK通路的活性，进而减轻炎症反应［34－35］。 在由CLP诱导的脓毒血症实验大鼠模型中，红景天苷显著减轻了大鼠肺损伤并降低了高迁移率族蛋白B1（high mobility groupbox1， HMGB1）水平，其潜在分子机制可能是通过AMPK⁃SirT1信号通路减少HMGB1的释放，抑制HMGB1乙酰化和细胞核质的易位从而发挥抗炎作用［36］。另外，红景天苷可以减少LPS诱导的巨噬细胞炎性激活，其机制可能是通过LPS／TLR4／NF⁃κB信号通路，从而减少炎性介质和细胞因子的过度表达和分泌［37］。

3．2 PI3K／Akt信号通路 PI3K／Akt信号通路能调节炎症反应，抑制PI3K能促使炎症因子如TNF⁃α、IL⁃1β 在巨噬细胞和单核细胞中的表达［38］。 研究［39］发现由腹腔注射LPS诱导SD大鼠脓毒血症心肌损伤模型，红景天苷灌胃预处理能通过调节 IGF⁃1／PI3K／Akt／GSK⁃3β 信号通路减少血清中 TNF⁃α、肌酸激酶（creatine kinase， CK）、IL⁃6 和 IL⁃1β 的水平，抑制炎症细胞浸润，保护心肌。

CD44是一种跨膜糖蛋白，在炎症疾病发展中参与内皮细胞识别，淋巴细胞迁移和细胞因子的表达［40］。CD14是细菌脂多糖的受体，通过识别LPS、ROS等刺激物增强炎症反应［41］。基因芯片研究［42－43］发现SD大鼠大脑缺血再灌注损伤1 h后用红景天苷连续腹腔注射（50 mg／kg）6 d能下调与炎症相关的CD14和CD44基因的转录与表达。

3．3 Trx系统与炎症因子 Trx系统是保护细胞免受氧化应激损伤的重要抗氧化系统，包含NADPH、TrxR、Trx。研究［44］认为Trx是一种重要的抗炎分子。Txnip又称 TRX结合蛋白2，是内源性 Trx的抑制剂［45］。由D⁃半乳糖诱导的AD大鼠模型，炎症因子TNF⁃α、IL⁃6、IL⁃1β 和 Txnip 出现增加，Trx 水平下降。红景天苷经口给药能干预Txnip的表达，下调Trx水平，减轻炎症反应［46］。

4 结语

红景天苷的抗炎作用主要体现在以下3个方面：①抑制炎症相关细胞迁移和对组织器官的浸润，从而对抗炎症反应；②抑制炎症介质的产生，降低促炎因子水平，调控趋化因子和粘附分子，进而减轻炎症反应；③通过调节 MAPK／NF⁃κB 通路、PI3K／Akt信号通路抑制炎症反应。这3个方面并非独立存在，例如在神经炎症发展过程中，激活的小胶质细胞是产生促炎因子进而损伤神经元的主要原因，而NF⁃κB是参与免疫和炎症的主导转录因子。此外，酪醇最初发现于橄榄油中，主要通过抗氧化，抑制炎症介质的合成与释放发挥抗炎作用。加强红景天苷与其苷元酪醇的抗炎作用研究为干预炎症性疾病提供实验依据，亦有助于红景天属植物的开发利用。