可溶性ST2是心力衰竭理想的生物标志物吗？

叶刘 ，葛平

心力衰竭是一个全球性问题，影响全世界数千万人，随着人口老龄化，这一数字还在增加。虽然心力衰竭在治疗方面已取得巨大进步，但其预后比大多数癌症更糟糕[1]。因此需要更好的了解心力衰竭的病理生理机制，而生物标志物既能反映这种机制并能够帮助诊断、监控治疗、评估预后。生物标志物定义是“可供客观测量和能评价正常生理过程、致病过程和反应治疗干预的药理学应答过程的生化指标”。基于此，生物标志物可以被分为：“先前生物标记”（识别发生疾病的风险），“筛选生物标记”（筛选亚临床疾病），“诊断生物标记物”，“分期标志物”（分类疾病严重程度），“预后生物标志物”，“治疗标志物”[2]。生物标志物具有体内外稳定性、足够的灵敏度、准确性、可行性、国际标准化、低成本、低生物变异系数、患者可接受、不同性别、年龄和种族的参考范围和截止值等特点[3,4]。因此理想的生物标志物既符合上述要求，又能够帮助临床医生管理患者。ST2涉及心力衰竭的纤维化与重塑过程，是心力衰竭患者管理的新兴标志物，在2013年的ACCF/AHA心力衰竭指南已将sST2引入生物标志物的推荐之中[5]。

1 ST2的生物特性

ST2是IL-1受体家族成员之一。ST2有四种亚型：sST2、ST2L、ST2V、ST2LV，其中可溶性ST2（sST2）和跨模型ST2（ST2L）是心力衰竭的主要研究对象。2005年，Schmitz等[6]发现了IL-33是ST2的特异性配体，IL-33与ST2结合能够抑制心肌细胞肥大和心肌纤维化，然而当心肌细胞受到机械压力刺激时会分泌较多的sST2与IL-33结合，使IL-33/ST2信号通路被阻断，削弱了保护心脏的作用[7]。

2 sST2作为先前生物标志物

在Parikh等[8]研究中，招募了3915名来自心血管健康研究中心但没有心力衰竭的社区老年人，发现较高的sST2与发生心力衰竭和心血管死亡风险的关系更密切；然而，在调整其他心血管危险因素、心肌特异性生物标志物和N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）等多个变量后，这样的关联减弱了。表明，sST2预测社区老年人群心力衰竭风险的作用是有限的。在另一个队列研究中，纳入了8444个具有高心血管疾病发生风险的普通人，随访15年，结果显示sST2可能不适用于预测一般人群的未来心血管事件[9]。所以，sSt2尚不能用于识别心力衰竭发生的风险。

3 sST2作为诊断生物标志物

在一项入选了251例持续呼吸困难患者的研究中，头对头比较GAL-3（半乳糖凝集素-3）、BNP（脑钠肽）、ST2在急性心力衰竭中的诊断价值，随访一年全因死亡率，通过受试者工作曲线来评估GAL-3、sST2、BNP的诊断准确率，发现BNP在诊断心力衰竭方面具有比半乳凝素-3和sST2更大的曲线下面积[10]。

Mueller等[11]比较了在没有并发症的心力衰竭、肺炎、慢性阻塞性肺病（COPD）、肾脏疾病、败血症及心力衰竭合并肺炎的患者中sST2的血浆浓度。结果显示，sST2浓度的升高在上述不同疾病中无特异性，因此sST2对于心力衰竭的诊断作用是有限的。总之，sSt2还不是心力衰竭的理想诊断生物标志物。

4 sST2作为预后生物标志物

在最近几年的研究中，越来越多的证据表明sST2表达水平的升高与心力衰竭的不良结局比如死亡和再住院风险相关。Breidthardt等[12]发现在急性心力衰竭患者中早期sST2浓度的改变能够预测患者一年死亡率。另一项meta分析包括了全球4835例急性心力衰竭患者，发现sST2可以预测心力衰竭患者全因死亡、心血管死亡、再住院率[13]。一项多中心前瞻性研究，入选了1141例慢性心力衰竭患者，结果提示sST2能预测慢性心力衰竭患者的死亡风险，且其预测价值与NT-proBNP相当[14]。此外，一项Meta分析也发现sST2是门诊慢性心力衰竭患者全因死亡及心血管死亡的预测因子，sST2可用于稳定性心力衰竭患者的危险分级[15]。其他研究也表明sST2既能预测射血分数降低心力衰竭（HFrEF）的长期心血管风险，也能预测射血分数保留心力衰竭（HFpEF）的预后。WIJK等[16]比较了sST2在HFpEF与HFrEF的预后价值，发现其在HFpEF和HFrEF的预后价值无显著差异。在一项纳入684例患者的队列中，显示，sST2与NYHAⅠ、Ⅱ级心力衰竭患者的死亡风险密切相关[17]。这些结果表明sST2可以作为急性、慢性心力衰竭患者的预后生物标志物，且不论心力衰竭的分级、射血分数，sST2都是其终点事件的强烈预测因子。

多项研究表明sST2作为预后生物标志物较其他生物标志物都强。一项纳入了876例心力衰竭患者的研究，头对头比较了sST2与GAL-3，发现sST2与GAL-3均与心力衰竭患者全因死亡风险增加相关，但是在多变量分析当中，只有sST2能独立预测心血管风险，研究表明，在慢性心力衰竭患者的危险分层中，sST2优于GAL-3[18]。在PROTECT研究中，纳入了151例射血分数下降型的心竭患者，随访10个月，监测生长分化因子-15（GDF-15）、超敏肌钙蛋白T（hsTnT）、sST2的浓度并记录心血管事件，结果显示，虽然新型生物标志物可以预测心血管事件，但是随着时间的变化，仅只有sST2可以独立预测心血管危险[19]。一项回顾性研究，纳入137例HFrEF患者，结果表明sST2的水平与长期心血管死亡风险相关，结果显示在包括年龄、射血分数（EF）值、NT-proBNP、估计肾小球滤过率（eGFR）、BNP的多变量分析中，sST2是最强的心血管死亡风险预测因子，比BNP具有更强的预测风险能力[20]。

一项纳入了891例门诊心力衰竭患者的研究，监测sST2、NT-proBNP、hsTnT浓度，随访了（4.2±2.1）年，比起仅测量一种或者两种生物标志物的方法，在hsTnT＞14 ng/L，NT-proBNP＞1000 ng/L，ST2＞35 ng/ml的多生物标志物小组中，患者的全因死亡、心血管事件、再住院率明显升高[21]。Dupuy等[22]一项关于心力衰竭多项生物标志物联合测量的研究显示，sST2联合CRP对预测患者死亡风险更有价值。联合多种生物标志物测量的方法较测量一种生物标志物的方法能更好地评估患者的再住院风险。同时多项研究表明连续监测sST2的浓度可以更好的评估心力衰竭患者的预后[23,24]。一个RELAX-AHF[25]实验纳入了1161例患者，测量7种生物标志物[NT-proBNP， hs-cTnT，sST2，GDF-15，cystatin-C（胱抑素C），GAL-3和hs-CRP（高敏C反应蛋白）]的基线水平，并在第2，5，14，60 d时测量这7种生物标志物的浓度，结果显示较单一时间点测量单一生物标志物的方法，连续测量多种生物标志物的策略在评估急性心力衰竭伴轻度肾功能损害患者的预后方面有无法比拟的优势。因此联合多种生物标志物并连续监测sST2表达水平，可以指导临床医生及时的对心力衰竭患者采取干预措施，这或许是未来监测心力衰竭的一种趋势。

5 sST2作为治疗标志物

sST2不仅可以预测心力衰竭患者不良事件，还可以用于指导治疗。sST2至少参与了心肌重塑、纤维化、炎症反应三个过程[26]，因此sST2的表达水平可能与改善心肌重塑的药物有关。Gaggin等[27]探究了sST2的浓度改变与β-受体阻断剂剂量的关系，纳入了151例射血分数降低的心力衰竭患者，发现低浓度的sST2与大剂量使用β受体阻断剂的患者心血管风险最低，相反高浓度的sST2和使用低剂量的β受体阻断剂的患者心血管风险最高，故sST2表达水平可用于指导临床β受体阻滞剂剂量的选择。但到底β受体阻滞剂与IL-3/ST2信号转导通路有什么联系呢？ Xia等[28]使用急性心肌梗死后的动物模型来评估在β受体阻滞剂治疗后的ST2及IL-33的表达，研究表明β阻滞剂通过调节IL-33/ST2信号传导通路,减少sST2的表达，进而显著减少心肌纤维化。另外有研究表明，sST2的浓度随着缬沙坦[29]、安体舒通[30]的使用而降低。Lax等[31]研究显示，MRAs在心梗后心肌重塑中通过调节IL-33/ST2信号通路和Gal-3发挥作用。在急诊科207例急性心力衰竭患者中，通过患者入院48 h内对sST2应答情况进行分层，出院时使用RAAS受体阻滞剂的患者获益与ST2应答情况无关，而出院后使用β受体阻滞剂的患者中仅ST2无应答者可获益[12]。上述表明sST2与心力衰竭推荐的治疗药物有关，进一步验证了sST2与心力衰竭有关。因此可以通过测量sST2以监测心力衰竭治疗，并制定合理的治疗方案。

Meijers等[32]一项关于在慢性心力衰竭和健康人群中生物标志物的可变性的研究结果显示，sST2，hsTnT，Gal-3具有较NT-proBNP和 GDF-15更低的生物可变性。在一项纳入50个门诊心力衰竭患者的队列研究中，采取5个时间点的血液标本（基线，1 h，1个月，3个月，6个月），比较sST2及NT-proBNP的变异系数及随后参考值变化，结果显示，sST2的变异系数及参考值变化都明显的低于NT-proBNP[33]。这些研究结果表明，sST2具有较低的生物可变性，对连续监测sST2具有更大的参考意义，且对监测长期心力衰竭的变化可能更有益。Bayes-Genis等[34]测定了879例心力衰竭合并肾功能不全的患者，根据eGFR分为3个组，eGFE≥60 ml/（min·1.73 m2）、eGFR：30～59 ml/（min·1.73 m2）和eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2），比较分析sST2、NT-proBNP与eGFR的相关性，发现sST2不受肾功能影响，可以用于心力衰竭合并肾功能不全患者的长期预后评估。随后，Kim等[35]亦证明了在急性心力衰竭中，与NT-proBNP相比，sST2不受肾功能影响，表明sST2可以用于急性心力衰竭合并肾功能不全短期预后的评估。Zhang等[36]研究入选了161例心力衰竭合并肾功能不全的患者，将患者分为eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2）或≤60 ml/（min·1.73 m2）组，随访了1年，结果提示，sST2预测心力衰竭患者的死亡风险不受肾功能影响，而Gal-3在eGFR≤60 ml/（min·1.73 m2）时，其预后价值明显受影响。sST2具有较低的生物学可变性且不受肾功能影响等优势。

6 小结

sST2可能不是心力衰竭的理想生物标志物，但确是合格的预后生物标志物。sST2还不能用于心力衰竭的筛选，尚不能代替BNP在心力衰竭的诊断地位。但sST2可以独立预测心力衰竭的心血管事件、再住院、死亡风险，不管是慢性还是急性心力衰竭、心力衰竭分级、射血分数情况。且sST2作为预后生物标志物优于其他生物标志物，是最强的预测因子，当联合其他生物标志物、连续监测sST2的表达水平时其评估预后价值更佳。sST2可以用来监测心力衰竭的药物学反应，与心力衰竭的推荐治疗药物有或多或少的关系，可以为临床对治疗方案的选择提供参考。总之，sST2作为心力衰竭的新兴生物标志物潜力无限，应用于临床还需大量研究。