促炎性细胞因子白细胞介素-18在心血管疾病中的意义

叶迪，王梦龙，刘剑芳，叶晶，王震，徐瑶，姜慧敏，万军

在心血管疾病中，炎症扮演了重要角色，其可通过引起相应下游信号分子的转导及信号通路的激活，导致心血管结构及功能改变而致病。白细胞介素18（IL-18）是一种强力的促炎细胞因子，通过调控干扰素（IFN-γ）等细胞因子的分泌参与了炎症疾病的调控。研究表明，IL-18与心血管疾病的发生发展密切相关，但在不同疾病中的具体机制不尽相同。本文就IL-18在高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心力衰竭（心衰）、心律失常等疾病的作用进行综述。

1 IL-18的来源

IL-18是IL-1家族的一员，分子质量为17 200，其在体内有两种形态：157个氨基酸的成熟体及192个氨基酸的前体[1]。在组织损伤的刺激下，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）将前体剪切为成熟的IL-18；此外，糜蛋白酶等亦可剪切IL-18前体[2]。IL-18受体（IL-18R）属于IL-1受体家族以及Toll样受体家族，由IL-18Rα及IL-18Rβ两个亚基构成，两者组合才可与IL-18紧密结合而发挥功能[3]。IL-18的经典信号传导途径与IL-1类似，IL-18首先形成IL-18/IL-18R复合体，与IL-1R样受体结构域（TIR）结合后依次诱发MyD88的结合、4个IRAKs的磷酸化、TRAF-6以及NF-κB的激活，进而NF-κB转移至细胞核引发一系列病理生理变化，如促炎、促分化、促凋亡等[4]。此外，Jae-Kwon Lee等证明在上皮细胞中IL-18的信号转导主要是通过p38-MAPK途径而不是NF-κB途径[5]。

2 IL-18在心血管疾病中的意义

2.1 IL-18与心功能不全心衰是各种心血管疾病的终末期，其发生发展主要是神经内分泌失调引起的心肌重塑，炎症因子在其中发挥了关键性的作用。研究发现缺血性心衰患者血清中IL-18明显增高并且循环中的IL-18水平与死亡率相关[6]。此外，最近一项研究表明，IL-18的活化触发了炎症瀑布反应、巨噬细胞的渗透、以及病理的心肌重塑，早期阻断IL-18可以有效地减弱心脏炎症以及纤维化[7]。另有学者发现，IL-18基因敲除可以经由蛋白磷酸酶2A（PP2A）途径避免脓毒症诱导的心力衰竭的发生[8]。目前看来，IL-18的过表达会导致各种心血管疾病，比如心肌细胞肥大、心肌梗死以及心力衰竭，而在使用IL-18中和抗体后内毒素诱导的心肌抑制作用得到解除[2]。但IL-18靶向治疗作为一种可能的治疗手段还有待更多的动物及临床试验验证。

2.2 IL-18与高血压目前认为，肾脏以及血管壁的慢性炎症是高血压的主要病因，肾脏炎症导致肾小球损伤以及尿钠排泄受损，而血管炎症造成内皮功能损伤、血管阻力增加及管壁硬化，进而使得肾素-血管紧张素-醛固酮系统慢性过度激活。Süleyman等在对198例排除其他心血管疾病的高血压患者的研究中发现，循环中IL-18的水平明显上升，并且IL-18能够独立预测左心室质量指数[9]。IL-18通过促进IFN-γ，IL-2和IL-12的分泌而参与了高度促炎的Th1和Th17型免疫应答，引起白细胞在肾和血管的聚集，参与了高血压的发生[10]。此外，IL-18可以通过激活血管紧张素II促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移，使血管进一步加强收缩，进而导致了血管重构及高血压的形成；而在敲除IL-18后，血管紧张素Ⅱ对血管平滑肌细胞的促增值作用被阻断，并且IL-6、TNF、IFN-γ的水平降低[11]。

2.3 IL-18与动脉粥样硬化动脉粥样硬化（AS）本质上是一种慢性血管炎症反应，多种免疫细胞参与其中[12]，IL-18与动脉粥样硬化的发生联系紧密。研究发现与正常人的主动脉相比，在粥样硬化斑块内膜组织中，巨噬细胞、内皮细胞均表达高水平的IL-18和IL-18R[13]。Qiaowen发现急性冠脉综合征的患者的血清IL-18水平较稳定型心绞痛者明显升高，而经过治疗后IL-18水平会下降[14]；给予Apoe-/-小鼠腹腔注射IL-18，12周后发现动脉粥样斑块面积较盐水对照组更大且更不稳定，而IL-18的敲除或阻断IL-18的表达均可减轻动脉粥样硬化和炎症损伤，以上表明IL-18可能与板块稳定性有关[15]。IL-18参与了AS斑块的发生与进展，可能是通过刺激机体释放促炎介质如TNF-α、IL-6、iNOS、IL-1β等诱导斑块内细胞的凋亡，引起斑块稳定性下降[16]。另外，研究发现Na-Cl共转运体（NCC）在动脉粥样硬化的过程中与IL-18发挥协同作用[17]。

冠心病是动脉粥样硬化的进一步发展，主要病理过程是炎症反应和凝血系统的激活。一项临床研究发现，在冠心病组患者中，IL-18的基因表达水平显著高于对照组[18]。体外研究发现，IL-18的表达在心肌局部缺血后上调，并与缺血后心肌功能障碍相关[19]。一方面，心肌缺血激活了caspase-1，导致IL-18的释放，引起一连串地炎症反应；另一方面，IL-18通过细胞毒性介质，如FASL、TRAIL、穿孔素、颗粒溶素等，激活了淋巴细胞毒作用而引起凋亡，进而导致心肌功能障碍[20]。此外，IL-18结合蛋白（IL-18BP），一种内源性IL-18阻断剂，通过抑制Th17细胞的分化，在小鼠的心肌缺血再灌注模型中起保护作用[21]。总之，IL-18与冠心病的发病及进展均有关联，冠状动脉病变程度越重，血清IL-18水平越高，提示血清IL-18测定可以作为临床上判断冠状动脉病变范围程度的一个参考指标，并有判断预后的作用，Blankenberg博士进一步提出IL-18是致命性心脏事件的强有力的独立预测因子[22]。

2.4 IL-18与心律失常Luan等发现房颤（AF）患者的IL-18水平增高并与房颤独立相关，持续性AF患者IL-18水平高于阵发性AF患者，取血前24 h内AF患者其IL-18水平高于窦性节律者，AF患者IL-18水平与左心房直径呈正相关[23]。IL-18升高可引发一系列炎症反应，改变心房肌细胞舒张期钙离子浓度，诱导细胞凋亡，导致心房肌细胞损伤，因而有助于AF的发生和持续[24]；另外，由于心房肌细胞变性、坏死、凋亡、纤维化及瘢痕形成，左房发生病理重构，心房收缩功能下降，AF反复发作导致左心房进一步增大、IL-18进一步增高的恶性循环，导致了AF的持续发生。IL-18近期一项针对中国东北地区的研究指出，IL-18的单核苷酸多态性与房颤的发生风险有关，为房颤的基因型研究打开了一扇大门[25]。IL-18和房颤相关，已被认为是房颤预后的标志物和潜在的治疗靶点[26]，具体作用及机制有待进一步的研究予以明确。

2.5 IL-18与病毒性心肌炎病毒性心肌炎是一种感染性心肌疾病，可引起心肌细胞坏死和心肌细胞浸润。Wang等发现，病毒性心肌炎患者血清中的IL-18水平较正常人高，且IL-18与左室部分缩短分数及左室射血分数正相关，提示IL-18作为儿童病毒性心肌炎的预测因子[27]。动物实验表明，IL-18在病毒性心肌炎中降低TNF-α和心房肽的表达[28]；另一方面，IL-18诱导IFN-γ在心脏的表达而发挥抗病毒的作用并增加脾脏NK细胞的活力[29]。

相反，Van Der Sluijs等的研究发现，感染流感病毒的IL-18敲除小鼠与野生型小鼠相比，IFN-γ水平并没有明显差异而TNF-α水平下降且病毒清除速率增加，提示在病毒感染中IL-18与IFN-γ产生无关甚至影响了病毒的消除[30]。

2.6 IL-18与其他心血管疾病IL-18还与其他心血管疾病相关。Mallat研究报道称血浆IL-18在缺血性心肌病（ICM）或扩张型心肌病（DCM）中是升高的，而IL-18mRNA仅在ICM患者中升高[31]。相反，Westphal等发现，扩心病与缺血性心肌病患者的IL-18RNA表达水平均较正常人的低[32]。DaisukeMorisawa等首次证明在小鼠中IL-18通过NF-κB途径促进肺动脉高压的形成，而IL-18的破坏可以抑制肺动脉高压[33]。β肾上腺素能受体可诱导心肌中迅速产生炎症因子，并引起心脏结构和功能的改变。研究显示，异丙肾上腺素（ISO）诱导的炎症小体主要经caspase-1途径激活IL-18，且IL-18水平与ISO剂量呈正相关[7]，表明人体中β-AR的过度激活对心脏的损伤可能部分由IL-18介导，人为干预IL-18以减轻对心脏的损害，可能是心血管疾病治疗的新方向。

3 小结与展望

IL-18这一多效促炎性细胞因子，作为心血管疾病治疗的新的可能靶点，目前已经得到了不少基础及临床试验的支持。使用IL-18中和抗体、IL-18BPα、NLRP3抑制剂、caspase-1 抑制剂进行预处理阻断IL-18，可明显改善鼠类动物的心功能，降低心血管不良事件的发生率[2,4,8,21,33,34]。重组人IL-18结合蛋白已用于类风湿性关节炎及银屑病患者的临床试验中，并取得了不错的效果[35]。然而，目前对于IL-18在缺血性心肌病和扩张型心肌病的研究还很少，进一步的心血管疾病机制尚有待验证。此外，阻断IL-18会使患其他疾病的概率增高，如IL-18依赖的IFN-γ减少可导致M型肺结核的复发率增高、IL-18的活性降低可影响宿主防御机制、IL-18缺乏的小鼠易发生代谢综合征。目前还需要更多的基础与临床研究证据，同时与常见的治疗方法相比，在获取临床疗效的同时应最大程度地保证患者的安全性。