帕金森病发病机制及诊断与治疗转化研究进展

王刚 崔海伦 刘军 丁健青 肖勤 马建芳 陈生弟

帕金森病（PD）是中老年人群常见的神经变性病，我国65岁以上人群帕金森病患病率约为1.7%，目前至少有3×106例帕金森病患者，且随着我国步入老龄化社会，病例数仍持续增多［1⁃2］。由于帕金森病具有高患病率、高病残率和慢性病程等特点，目前正逐渐成为人口与健康领域中被广泛高度关注的重要科学和社会问题，因此，早期诊断、治疗和预防研究成为热点和焦点。然而，临床实践中仍存在诸多困惑，既无准确的早期客观诊断指标，也无预防和阻止疾病发生与发展的有效方法。我国国民经济和社会发展第十二个五年规划（以下简称“十二五”）时期，上海交通大学医学院附属瑞金医院陈生弟教授研究团队充分利用已建立的帕金森病临床资源和应用基础研究平台，着眼于转化医学特色，围绕帕金森病发病机制和临床治疗开展系统深入研究，并在国家重点基础研究发展计划（973计划）和国家自然科学基金资助下取得一系列研究成果，本文对其主要方法和结果进行综述。

一、帕金森病发病机制研究

基于临床样本的一系列研究显示，相关基因突变在帕金森病的发生过程中发挥重要作用，对不同致病基因突变特性和功能进行研究有助于进一步了解帕金森病发生规律和发病机制；同时，作为环境因素的免疫机制和（或）炎症反应机制在多巴胺（DA）能神经元选择性死亡过程中的作用越来越受到高度重视，线粒体功能障碍和小胶质细胞异常激活发挥重要作用。

1.临床样本库建立 帕金森病患者的生物样本如血液、脑脊液甚至脑组织等可以真实反映疾病发生与发展过程，不仅有助于中国人群帕金森病遗传学特征的研究，而且有助于基因功能的探讨和生物学标志物的发现。我们课题组已经建立50余个帕金森病家系和数千例散发性帕金森病患者的生物样本库，为后续帕金森病危险因素、发病机制和治疗新靶点的研究提供坚实的平台。

2.帕金森病分子遗传学机制 我们课题组对484例中国汉族男性帕金森病患者进行研究，结果显示，线粒体DNA（mtDNA）5178A/C突变频率明显减少，提示该位点基因多态性可能与帕金森病抵抗相关［3］。而富亮氨酸重复序列激酶 2（LRRK2）基因突变作为常见的晚发型帕金森病危险因素，见于许多原发性帕金森病患者；在已知的致病基因突变位点中，位于激酶结构域的G2019S位点突变最为常见，而 G2385R 位点突变则主要见于我国人群［4⁃6］。我们课题组的帕金森病基因突变研究显示，LRRK2 G2385R突变是帕金森病出现运动症状波动、快速眼动睡眠期行为障碍（RBD）等的危险因素，进一步证实LRRK2基因的致病机制［7］。基于基因多态性，我们课题组对相关基因突变进行分析，其结果显示，α⁃突触核蛋白基因（SNCA）与帕金森病发病年龄和运动症状进展密切相关，而微管相关蛋白tau蛋白（MAPT）基因与帕金森病严重程度有关，有助于未来个体化治疗的发展［8⁃9］。此外，我们课题组还发现，DJ⁃1基因通过调节细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）⁃Elk1信号转导通路以调控超氧化物歧化酶1（SOD1）表达变化，从而对氧化应激发挥神经保护作用，阐明DJ⁃1基因在帕金森病发病机制中的作用［10］。帕金森病和特发性震颤（ET）是中枢神经系统常见的运动障碍性疾病，二者在临床诸多方面具有相似性，我们课题组对亚洲436例帕金森病患者、327例特发性震颤患者和499例正常对照者进行研究发现，帕金森病和特发性震颤与富亮氨酸重复序列和免疫球蛋白结构域Nogo受体相互作用蛋白2（Lingo2）基因rs7033345位点多态性有关，提示该基因是二者共同的易感基因，但未发现丝氨酸蛋白酶家族HTRA2基因和跨膜蛋白230（TMEM230）基因与帕金森病和特发性震颤的发病有关［11］。

3.线粒体功能障碍及免疫机制和（或）炎症反应机制与帕金森病 线粒体功能正常是脑组织活动供能的保证，如果线粒体呼吸链损伤，可以生成氧自由基，引起氧化应激反应，导致神经细胞损伤和ATP生成减少。正是由于线粒体对中枢神经系统功能的重要性使得越来越多的研究着眼于线粒体功能障碍与帕金森病之间的关系。研究显示，VPS35基因是继SNCA基因和LRRK2基因的第3位常染色体显性遗传性帕金森病致病基因，其表达产物——VPS35蛋白作为囊泡转运复合物Retromer的核心成分，可以识别需转运的膜蛋白并将其从内体向反面高尔基网状结构（TGN）和质膜逆向转运［12⁃13］，使这些蛋白质重复再利用，有助于细胞内蛋白代谢平衡。我们课题组与美国祝雄伟课题组合作研究帕金森病发病机制，结果显示，帕金森病相关性VPS35基因突变可以导致线粒体破裂和细胞死亡［14］。通过抑制线粒体分裂可以阻止VPS35基因诱导的线粒体功能障碍和神经元功能障碍。VPS35基因突变体还显示出与类动力蛋白1（DLP1）复合物的相互作用，通过线粒体来源囊泡将其运输至溶酶体进行降解，促进线粒体⁃类动力蛋白1复合物的周转。值得注意的是，氧化应激可以增强VPS35蛋白与类动力蛋白1的相互作用。上述研究结果揭示VPS35蛋白参与线粒体分裂的新细胞机制，提示线粒体分裂失衡可能与家族性或散发性帕金森病发病机制密切相关［14］。中枢系统小胶质细胞异常激活导致的免疫炎症性损伤在帕金森病发病机制中具有重要作用。我们课题组探讨帕金森病发病机制，发现神经元可以通过其表达的细胞表面糖蛋白CD200与小胶质细胞表面受体CD200R相互作用以调控小胶质细胞的免疫激活；通过抗CD200R封闭抗体可以加重6⁃羟多巴胺（6⁃OHDA）诱导的帕金森病大鼠临床症状并减少单胺类神经递质释放；小胶质细胞和免疫炎性因子释放增加与多巴胺能神经退行性变密切相关，提示CD200/CD200R信号异常可能参与帕金森病的发病［15］。此外，我们课题组的前期研究显示，P2Y6受体可以参与 Toll样受体 1/2（TLR1/2）诱导的中性粒细胞游走和趋化过程；帕金森病患者外周血单个核细胞（PBMC）P2Y6受体表达上调，并通过ERK1/2信号转导通路参与中枢神经系统免疫炎症反应，表明P2Y6受体封闭可能成为帕金森病治疗的新靶点［16］。

二、帕金森病临床诊断与评估研究

遗传因素和免疫炎性因素在帕金森病发病机制中的作用研究不仅提高对帕金森病发生与发展规律的认识，明确疾病发生与发展过程中的异常代谢和信号转导通路，为诊断技术的革新以及细胞和（或）基因治疗提供理论基础和实验依据，而且为帕金森病的临床治疗寻找到潜在的治疗靶点和新的治疗途径。我们课题组采用体液生化检测和神经影像学检查等辅助手段提高帕金森病早期诊断与鉴别诊断的准确性。

1.体液生物学标志物 脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）和表皮生长因子（EGF）等神经营养因子在帕金森病病程中具有一定作用。我们课题组检测帕金森病患者外周血表皮生长因子水平，发现其在帕金森病早期表达水平降低，至中晚期表达水平逐渐恢复正常的特点，提示表皮生长因子在疾病后期的代偿作用，可能具有阻止和调节中脑多巴胺能神经元变性的作用［15］。我们课题组还发现，早期帕金森病患者外周血表皮生长因子与运动症状［统一帕金森病评价量表（UPDRS）第三部分］和非运动症状［改良Rankin量表（mRS）］严重程度呈正相关，进一步证实表皮生长因子作为帕金森病诊断与鉴别诊断生物学标志物的潜在价值［17］。相同的，血浆胰岛素样生长因子⁃1（IGF⁃1）表达变化亦与帕金森病发病和认知功能障碍密切相关［18］。我们课题组评价黑质纹状体多巴胺能神经元功能，结果显示，帕金森病患者唾液DJ⁃1水平与多巴胺转运体（DAT）示踪剂99mTc⁃TRODAT⁃1 摄取量有关；Hoehn⁃Yahr分级 4 级患者DJ⁃1水平高于Hoehn⁃Yahr分级1～ 3级患者，提示DJ⁃1可以作为评价帕金森病病程的生物学标志物［19］。微小 RNA（miRNA）⁃4639是人DJ⁃1基因表达的转录后调节因子。当机体受到外界氧化应激刺激时，细胞内异常高表达的miRNA⁃4639通过下调DJ⁃1基因表达使抗氧化应激功能受损，加剧氧化应激产物的生成且细胞存活率显著下降。我们课题组对帕金森病患者和正常对照者血浆miRNA表达谱进行检测，结果显示，二者具有显著差异，帕金森病患者血浆miRNA表达谱异常上调，表明血浆miRNA⁃4639可以有效区分早期散发性帕金森病患者与正常对照者，提示血浆miRNA⁃4639具有作为帕金森病早期诊断生物学标志物的潜力［20］。α⁃突触核蛋白（α⁃Syn）作为路易小体（LB）的重要组成部分，认为是潜在的生物学标志物并可在血清和（或）血浆、脑脊液和唾液中检出［21］。我们课题组对帕金森病患者唾液α⁃Syn水平进行检测，结果显示，帕金森病患者唾液总α⁃Syn水平与正常对照者差异无统计学意义；除年龄因素外，SNCA基因rs894278和rs11931074基因型分布可能影响帕金森病患者唾液总α⁃Syn水平；帕金森病患者α⁃Syn寡聚体水平高于正常对照者，提示唾液α⁃Syn寡聚体可以作为潜在的帕金森病诊断生物学标志物［22］。

2.神经影像学 我们课题组通过fMRI研究发现，背侧壳核功能障碍与帕金森病患者学习能力有关，且此类患者主要是左侧肢体起病，而右侧肢体起病的患者学习能力与正常对照者差异无统计学意义，表明fMRI有助于增进帕金森病临床症状的识别和评价［23］。目前，经颅脑实质超声（TCS）已广泛应用于帕金森病的诊断过程中并展现出良好的鉴别诊断价值。我们课题组对帕金森病患者进行99mTc⁃TRODAT⁃1 SPECT显像和黑质TCS超声，结果显示，TCS超声的阳性预测值约为91.67%，展现出TCS超声作为临床常规辅助诊断技术的前景［24］。我们课题组还发现，嗅觉测验与黑质TCS超声相结合可以提高帕金森病与特发性震颤的鉴别诊断能力：嗅觉减退和回声增强单独或同时存在对帕金森病与特发性震颤的鉴别诊断灵敏度为78.4%和29.7%、特异度为80.8%和100%，阳性预测值为85.3%和100%、阴性预测值为72.4%和50.0%［25］。

三、帕金森病临床规范与指南

针对许多地区和临床医师普遍存在的帕金森病治疗不合理、不规范的现状，我们课题组主持制定我国首部《中国帕金森病治疗指南（第一～三版）》，显著提高我国帕金森病的诊断与治疗水平，形成“临床⁃基础⁃临床”的转化医学研究过程，即针对临床存在的帕金森病发病机制不明和治疗难题，进行实验室研究，探寻答案，再应用于临床实践，推动临床诊断与治疗水平的提高和完善［26⁃28］。

1.运动并发症和非运动症状 我们课题组在全国范围内牵头对帕金森病患者运动症状和非运动并发症发生率和临床特点进行多中心调查，结果显示，剂末现象发生率与国外文献报道接近，而异动症发生率明显低于国外研究，这可能与我们提出并推广的小剂量缓慢滴定治疗帕金森病的理念密切相关［26⁃28］。我们课题组采用 Sniffin'Sticks法发现，约66.4%的中国帕金森病患者存在嗅觉障碍，推测嗅觉减退可能与自主神经功能障碍有关，且Sniffin'Sticks法鉴别诊断帕金森病与正常对照者的灵敏度为86%、特异度为81%［29］。此外，我们课题组对特发性快速眼动睡眠期行为障碍（iRBD）向α⁃突触核蛋白病的进展进行5年研究，结果显示，非运动症状问卷（NMSQuest）和帕金森病预后量表⁃自主神经功能部分（SCOPA⁃AUT）严重患者进展为α⁃突触核蛋白病的倾向较高，而且，多巴胺转运体功能障碍患者亦具有类似趋势，证实自主神经功能障碍等非运动症状和DAT⁃PET显像作为特发性快速眼动睡眠期行为障碍患者临床预后评价指标的重要性［30］。

2.临床诊断与治疗现状 我们课题组对我国帕金森病病死率和临床医师诊断与治疗现状进行调查，对连续入组的157例帕金森病患者进行5年随访研究，结果显示，病死率为7%，死因以呼吸道感染（54.5%）和消化系统疾病（18.2%）为主；病死的危险因素包括简易智能状态检查量表（MMSE）评分较低和Epworth嗜睡量表（ESS）评分较高［31］，有助于指导今后临床工作的开展。基于上海交通大学医学院附属瑞金医院陈生弟教授主持制定的《中国帕金森病治疗指南》，我们课题组在全国范围内开展针对普通内科医师和全科医师、神经内科专科医师和运动障碍性疾病专病医师的诊断与治疗现状调查，获取大量第一手数据，对目前我国帕金森病诊断与治疗具有一定认识，与左旋多巴试验和常规MRI相比，fMRI、磁敏感加权成像（SWI）和TCS超声在我国帕金森病诊断中运用较少；不同专业背景的临床医师诊断与治疗方法不同；《中国帕金森病治疗指南》的学习可以在很大程度上帮助和指导临床医师诊断与治疗工作，有效改善我国许多地区和临床医师普遍存在的帕金森病治疗不合理、不规范现状［32］。

3.诊断与治疗指南的制定 为规范和优化我国帕金森病诊断与治疗水平，与国际帕金森病临床研究接轨，我们课题组通过一系列临床研究数据和临床实践经验的分析与总结，在对帕金森病发病机制等深入研究的基础上，制定并修订帕金森病规范化综合治疗方案，主持制定我国首部《中国帕金森病治疗指南（第一～三版）》、《中国帕金森病的诊断标准（2016版）》，以及相关的《帕金森病痴呆的诊断与治疗指南》、《帕金森病抑郁、焦虑及精神病性障碍的诊断标准及治疗指南》、《中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识》，着眼于运动症状和非运动症状，提出小剂量缓慢滴定的治疗原则，明显提高诊断的准确率和治疗的改善率，降低异动症的发生率，以及显著促进神经内科与功能神经外科合作，显著提高脑深部电刺激术（DBS）治疗帕金森病的临床疗效［26⁃28，33］。

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