以重度肺动脉高压为首发表现的干燥综合征1例临床分析

卫丽君 李军霞 柴改琴 孙晓涛

1.山西医科大学第二临床医学院，山西太原 030001；2.山西医科大学第二医院风湿免疫科，山西太原 030001

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是肺循环高压 （pulmonary hypertension，PH ）5类中的第Ⅰ型[1]，PAH是由多种因素如肺动脉持续收缩、纤维化、肥厚等引起的肺动脉压升高，进而出现一系列临床病理综合征。往往表现为进行性疾病过程，如不及时的控制和治疗，可导致右心衰竭，最终死亡[2]。结缔组织病相关性肺动脉高压（CTD associated PAH，CTD-PAH）属于Ⅰ型PAH，即动脉性肺动脉高压，包括系 统性红 斑狼 疮 （systemic lupus erythematosus，SLE） 、系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、原发干燥综合征（primary Sjogren’s syndrome，PSS）、多发性肌炎/皮肌炎（polymyosits/dermatomyosistis，DM/PM）、混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD），以及许多其他结缔组织病相关肺动脉高压。2014年，中国一项研究显示PSS-PAH占CTD-PAH 16%的比例[3，4]。与特发性肺动脉高压相比，CTD-PAH患者的临床症状更重、对靶向药物的治疗反应更差、死亡率更高[5]。综上，PSS-PAH是一种患病率不容小觑，预后不良的疾病，现将我科收治的一例以重度肺动脉高压为首发表现的干燥综合征病例报道如下，以提高对该病的认识及重视。

1 临床资料

患者，女，30岁，主诉活动后气短3年。2014年10月出现活动后气短，逐渐加重，12月28日突发左侧胸部针刺样疼痛急诊入院，查体：肺动脉瓣听诊区P2心音亢进，肺、腹未见异常体征。行胸部正位片示肺动脉段突出，右心扩大；心脏彩超示右房、右室增大，右室壁增厚，肺动脉压力增高（85 mmHg）。肺功能测定：小气道轻度阻塞性病变，肺通气功能稍减退，肺弥散功能稍减退。肺通气灌注显像排除肺栓塞改变。实验室检查：抗核抗体1：1280NS，抗SSA抗体强阳性，抗Ro-52阳性，IgG升高，补体C4降低。唾液流率0.06 mL/min。泪液分泌试验（Schirmer试验）右10 mm，左7 mm；泪膜破裂时间右10 s，左9 s。追问病史无明显口干、眼干症状，诊断为原发干燥综合征、重度肺动脉高压，给予激素联合免疫抑制剂、抗凝及降压治疗，复查肺动脉压下降至43 mmHg，胸痛症状缓解，仍有活动后气短，之后维持药物治疗。2015年8月复查心脏彩超监测肺动脉收缩压为97 mmHg。2016年1月因双下肢水肿就诊于北京阜外心血管病医院，行右心漂浮导管试验，测肺动脉平均压63 mmHg，诊断为“结缔组织病相关性肺动脉高压，右心衰竭，心功能Ⅲ级”，给予强心、利尿、降压治疗后心功能改善。药物治疗：醋酸泼尼松30 mg/d（逐渐减至 10 mg/d）口服，来氟米特10 mg/d口服，环磷酰胺0.4 g/3周静点，先后应用降压药物（左氨氯地平片、贝前列腺素钠、西地那非、他达拉非、波生坦）降压治疗，以及强心、利尿治疗。之后定期复查心脏彩超监测肺动脉收缩压波动于95～98 mmHg。患者对青霉素、造影剂、花粉、蒿草过敏。家族史中母亲患日光性皮炎，大姨患系统性红斑狼疮，三姨患强直性脊柱炎。

2 讨论

该患者 Schirmer试验（+）（≤10 mm/5min），唾液流率（+）（≤1.5 mL/15 min），抗 SSA 抗体强阳性，根据2002年修订的干燥综合征国际诊断（分类）标准[6]，符合Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ3条阳性，诊断原发性干燥综合征成立。肺动脉高压的诊断按照超声心动图监测：肺动脉收缩压≥40 mmHg诊断为肺动脉高压；肺动脉收缩压>70 mmHg，伴有胸闷、呼吸困难或在上述基础上出现右心衰竭为重度。该患者重度肺动脉高压诊断明确。

原发性干燥综合征（PSS）是一种以侵犯外分泌腺尤以泪腺、唾液腺为主的慢性系统性自身免疫病，是最常见的弥漫性结缔组织病（CTD）。我国人群患病率为0.29%～0.77%[7]，以女性多发（男/女约为 1：9），发病年龄平均40岁。首发症状以口干症、眼干症为最常见，累及肺部病变时以间质性肺病多见，PAH的发生率为5%[8]。PAH主要以进行性肺动脉压力升高进而导致右心功能衰竭为临床特点，起病隐匿，症状缺乏特异性，临床上常常被忽视[9]，病情进展快，严重的PAH治疗困难，预后差[10]。目前国内外有关PSS-PAH文献报道多集中于超声心动图诊断的小样本病例分析和个案报道。Zhao J等[9]对190例CTD相关PAH患者的队列研究发现PSS-PAH的发生率为15.3%，低于系统性红斑狼疮（58.4%）和系统性硬化症（26.3%），PAH增加了CTD患者的死亡率。PAH作为CTD的并发症可单独存在，也可伴发肺间质疾病存在。李杰等[11]对59例CTD-PAH临床研究发现肺间质纤维化有加重PAH的趋势，此外，发病年龄越早，肺动脉压力越高，提示年轻CTD患者出现PAH，病情会较重。

PSS-PAH的发病机制目前尚不明确，可能与以下因素相关：肺血管炎、气道肺间质病变导致肺血管痉挛、肺阻力增加、肺血管床储备减少、高凝状态、肺动脉血栓形成以及免疫复合物沉积，最终导致动脉管腔狭窄、闭塞[12]。血清学方面抗核抗体，抗SSA和抗RNP抗体、类风湿因子和高球蛋白血症与PAH相关，而且低补体血症及高球蛋白血症是PSS-PAH最有力的预测因子，研究最终认为肺血管病变、B细胞活化和自身免疫反应共同参与了PSS-PAH的病理生理过程[13-14]。在对免疫遗传的研究测定中，发现 HLA-DR3、HLA-B8与PSS相关。该患者多种自身抗体（抗核抗体、抗SSA抗体、抗Ro-52抗体）阳性，IgG升高，补体C4降低，有多位亲属患有风湿性疾病，提示该患者存在很强的自身免疫病遗传基础及自身抗体参与PSSPAH的发病。

PSS-PAH的临床表现似乎可分为以下两类：PSS后期伴发PAH：这类患者以口眼干、猖獗齿等干燥综合征的典型症状为首发表现，在病程后期逐渐进展出PAH，多为50岁左右的中年女性，诊断为PSS后出现乏力、呼吸困难等非特异性症状，有69%患者在PAH发病后1年多的时间被发现，而大部分患者则在PAH发病后34个月内被发现[13，15]。PSS早期并发PAH：这类患者以气促、胸闷、胸痛等PAH相关症状起病，发现肺动脉高压后在原发疾病筛查时发现PSS，而口干、眼干等干燥症状不明显。该患者发病年龄为30岁，无干燥症状，以PAH相关临床表现（活动后气短、胸痛）为PSS首发症状，发病2个月内即进展为重度，经积极治疗后肺动脉收缩压持续居高，病情重，预后不容乐观。因此出现PAH相关临床症状就诊于心内科或呼吸科的患者，应详细询问病史及全面查体，积极评估与PSS及其他CTD相关的临床症状和体征，完善自身抗体筛查，并在风湿医师的协助下进一步确诊CTD，以免漏诊误诊，延误治疗。对已经诊断PSS或其他CTD的患者，即使在疾病早期也应重视PAH的筛查。超声心动图简单经济、无创、易重复，可作为一种常规筛查手段。

PSS-PAH既有原发病PSS的基础，又有PAH的特征，所以临床上同时治疗PSS和PAH是常用的选择。针对原发病，使用激素和免疫抑制剂治疗。而对于PAH，目前的治疗策略大多来源于特发性肺动脉高压，在氧疗、强心、利尿和抗凝等基础治疗之上，单用或联合应用靶向药物治疗，包括钙离子拮抗剂、前列腺素类、内皮素受体拮抗剂（如波生坦）、磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非）。但以上对PSS-PAH或CTDPAH治疗的疗效及远期预后目前尚缺乏可靠有效的数据支持，因此无统一、有效的针对CTD-PAH的治疗措施。该患者经早期联合应用靶向药物降压治疗后临床症状改善，肺动脉收缩压下降，但后期彩色多普勒超声监测肺动脉压持续居高，且很快进展到右心功能衰竭，预后不容乐观，探索有效的治疗策略将是我们今后的重点研究方向。

综上，原发干燥综合征累及肺血管引起的PAH病情复杂，治疗难度大，预后差。所以对于有风湿性疾病家族史的年轻女性患者，出现不明原因的活动后气短等症状，应警惕结缔组织病引起的肺动脉高压，以期早诊断、早治疗、改善预后。

[参考文献]

[1]Simonneau G，Gatzoulis MA，Adatia I，et al.Updated clinical classification of pulmonary hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2013，62（25 Suppl）：34-41.

[2]曾小峰，李梦涛.重视结缔组织病相关肺动脉高压的诊治[J].内科急危重症杂志，2008，14（2）：57-58.

[3]Hao YJ，Jiang X，Zhou W，et al.Connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension in Chinese patients.[J].European Respiratory Journal，2014，44（4）：963-972.

[4] Jeon CH，Chai JY，Seo YI，et al.Pulmonary hypertension associated with rheumatic diseases：Baseline characteristics from the Korean registry[J].International Journal of Rheumatic Diseases， 2012，15（5）：e80-e89.

[5] Shahane A.Pulmonary hypertension in rheumatic diseases：Epidemiology and pathogenesis[J].Rheumatology International，2013，33（7）：1655-1667.

[6] Vitali C，Bombardieri S，Jonsson R，et al.Classication criteria for sjögren syndrome： A revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group[J].Ann Rheum Dis，2002，（61）：554-558.

[7] 中华医学会风湿病学分会.干燥综合征诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2010，11（14）：766-768.

[8] 李霞，费允云，张烜.干燥综合征的肺部病变[J].中国实用内科杂志，2017，37（6）：484-487.

[9] Zhao J，Wang Q，Liu Y，et al.Clinical characteristics and survival of pulmonary arterial hypertension associated with three major connective tissue diseases：A cohort study in China[J].International Journal of Cardiology，2017，（236）：432-437.

[10]Boutou AK，Pitsiou GG，Trigonis I，et al.Exercise capacity in idiopathic pulmonary fibrosis：The effect of pulmonary hypertension[J].Respirology，2011，16（3）：451-458.

[11]李杰，刘双，杨京华，等.结缔组织病相关性肺动脉高压 59 例临床分析[J].心肺血管病杂志，2013，32（2）：179-182.

[12]汪汉.结缔组织疾病相关肺动脉高压[J].心血管病学进展，2016，37（6）：643-646.

[13]Launay D，Hachulla E，Hatron PY，et al.Pulmonary arterial hypertension：A rare complication of primary Sjögren syndrome：Report of 9 new cases and review of the literature[J].Medicine，2007，86（5）：299-315.

[14]Zhang X，Zeng X.Severe pulmonary hypertension in pediatric primary Sjögren syndrome：A case report[J].Journal ofClinicalRheumatology PracticalReports on Rheumatic& Musculoskeletal Diseases，2007，13 （5）：276-277.

[15]Kreider M，Highland K.Pulmonary involvement in Sjögren syndrome[J].Clinics in Chest Medicine，2010，31（3）：489-500.