中药免疫治疗原发性肝癌研究进展

2018-01-16黄安民杨斯佳虞璐琳赵杨方刘文洪

浙江中西医结合杂志 2018年5期

黄安民杨斯佳虞璐琳赵杨方赵蕾刘文洪

原发性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，HCC）能逃避机体免疫系统的多种机制的监视，使得其疗效及预后均不佳，是目前威胁人类健康最大的恶性肿瘤之一。目前，抗肝癌的单味中药以及方剂基本具有益气、活血、健脾、化瘀、疏肝解郁、清热解毒等功效，有学者[1]报道，中药能显著提高肝癌患者的免疫功能，改善预后。本文通过查阅近几年的文献，筛选相关文献，通过对前人的研究进行总结，挑选与上述功能相符且具有代表性的单味药、方剂以及西医治疗辅助药物，对其抗肿瘤的免疫机制进行综述。

1 单味药

1.1 人参人参是我国极为名贵的一种中药材和食材，广泛用于医疗以及食疗保健，具扶正祛邪，增强体质和提高免疫力的功效。吴日辉[2]发现人参皂苷能够在不降低H22荷瘤鼠体质量的前提下，促进荷瘤鼠 Th1、白细胞介素（IL-2）、干扰素（IFN-γ）的分泌，增强淋巴细胞的增殖能力，起到增强自身抗肿瘤免疫、抑制实体瘤生长的作用。赵会芬[3]认为，使用人参皂苷能够在一定程度上回升肝癌患者血清中CD4+T、CD3+T、自然杀伤（NK）的数量以及 CD4+/CD8+比值，改善患者的免疫功能，帮助患者实现康复。

1.2 茯苓茯苓，主要药用部位为多孔菌科茯苓的干燥菌核，研究发现其抗肿瘤、增强免疫功能、抗衰老氧化等作用尤为显著。黄睿[4]发现高浓度的茯苓乙酸乙酯能够刺激巨噬细胞分泌集落刺激因子，上调外周血白细胞水平，使肿瘤抑制率高达90%以上。昝俊峰[5]发现茯苓的三萜类成分可以增加脾脏质量和体积以及白髓数量，增加肿瘤组织内的淋巴细胞和巨噬细胞的浸润，提高肝癌患者体内的免疫功能，起抗肝癌作用。

1.3 白花蛇舌草白花蛇舌草，俗称蛇舌草、蛇舌癀等，茜草科，耳草属，具有清热解毒，利尿消肿，活血止痛功效。研究记载，白花蛇舌草对各种单核细胞、粒细胞型、淋巴细胞型的肿瘤细胞均有较强抑制作用。李洁等[6]发现白花蛇舌草能够促进小鼠胸腺质量及其指数升高，从而提高机体免疫功能以达到抗肝癌的效果。章尤权等[7]表明使用白花蛇舌草能够降低肝癌小鼠组织中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等免疫抑制蛋白的表达水平，抑制肝癌血管生成。

1.4 姜黄姜黄，又称郁金、宝鼎香等，其主要的抗肝癌成分是姜黄素，具有保护肝脏、抑制肿瘤增殖及转移、诱导肿瘤凋亡等功能。美国国立肿瘤研究所己经将其列为第三代癌化学预防药。刘强[8]发现姜黄素能预防缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）蓄积，通过影响PI3K和丝裂原活白蛋白酶（MAPK）信号通路活化，抑制缺氧肝癌细胞中血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子I型受体（IGF-1R）的表达。黄睿[4]发现F4/80+CD11b+单核细胞来源的巨噬细胞向CCl4所致的肝纤维化小鼠，发现姜黄素能够减少肝组织的炎性浸润，能够增加IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6mRNA 等促炎因子的释放，对促纤维化因子-β1（TGF-β1）表达有抑制作用。

1.5 蜚蠊蜚蠊，俗称蟑螂，其分布广泛，是目前人类所知的最古老节肢动物之一。医学古籍记录其有散瘀、化积、解毒功效。近年发现美洲大蠊缓解恶性肿瘤、提高免疫力以及促进组织修复等临床药效尤为显著[9]，其机制多通过显著降低肿瘤组织中的甲胎蛋白（AFP），达到缩小肿胀肝脏的效果[10]。夏超[11]证实美洲大蠊水提物能够明显降低肝癌大鼠肝脏、脾脏指数，降低机体对α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、TGF-β1等蛋白的表达，抑制肝纤维化向原发性肝癌演变。

2 中药方剂

2.1 小柴胡汤小柴胡汤具有和解少阳、泻肝利胆、扶正驱邪等功效，在临床治疗原发性肝癌方面有一定的疗效。章红燕等[12]研究表明，小柴胡汤能够通过增加IL-2、IFN-γ分泌，提高NK细胞活性，从而杀灭肿瘤细胞。张磊[13]发现小柴胡汤含药血清一方面可以通过活化肝癌细胞的凋亡基因，增加细胞色素C表达，从而诱导机体启动癌细胞的凋亡机制；另一方面能够激发癌细胞的自噬作用，通过免疫消除机制达到抗肝癌作用。

2.2 四君子汤四君子汤由人参、白术、茯苓、甘草四味中药构成，具有改善患者术后营养状态、调节免疫等功效，能有效解决肝癌患者免疫力低下的问题。刘诗泆等[14]发现黄芪四君子汤可以启动免疫调节，活化 CD3+、CD4+T 淋巴细胞，促进 IgG、IgM、IgA、IL-2、INF-γ分泌，减轻肝癌术后免疫抑制现象。陈燕等[15]认为四君子汤能活化CD4+T和NK细胞，增强肝癌患者的细胞免疫功能，从而达到影响肝癌的发生发展的效果。

2.3 健脾方健脾类方剂主要由佛手、栽术、白花蛇舌草、获等、白术、苦参等药物组成，许多学者认为其具有良好的抗肝癌作用。黄旭晖等[16]发现健脾化瘀方能调节肝癌小鼠的肿瘤免疫，抑制TGF-β、IL-10的表达，促进肿瘤休眠。王焱华等[17]患者使用健脾扶正汤，能够显著增加CD3+、CD4+T淋巴细胞的免疫功能以及CD4+/CD8+的比值，疗效优于纯西医治疗。王磊等[18]认为补肾健脾方能够增加肝癌患者CD3+、CD4+以及NK细胞数量，刺激INF-γ分泌，降低CD4+CD25+免疫抑制性调节性T细胞总量，进而改善生存质量。

2.4 疏肝解毒方疏肝解毒汤主要由黄芩、陈皮、青皮、石斛等中药组成，具有疏肝解毒的功效，常用于治疗肝胆气郁、湿热蕴结。安云等[19]发现疏肝解毒方能明显提高大鼠免疫功能、减轻肝脏病变，抑制大鼠肝癌的发生发展。赵昌林等[20]通过随机平行对照研究，发现疏肝健脾方联合解毒化瘀方能够抑制IL-6、IGF-IR释放，从而促使肝癌细胞凋亡。

3 中西医联合治疗

3.1 联合化学治疗化疗是目前治疗原发性肝癌最常用的方法之一，但可明显加重患者的免疫缺陷和免疫紊乱，甚至导致病情恶化。程尧等[21]研究表明，慈济化癌保生汤能够增强化疗荷瘤鼠的脾脏活性，促进EPO和GM-CSF分泌，稳定外周血象。刘文导等[22]报道，健脾补肾方中药配合针灸可明显提高TACE化疗术后患者的外周血CD4+T淋巴细胞的总数和CD7+/CD8+T淋巴细胞的比例，促进IL-2分泌以及增强NK细胞的活性。孟平[23]发现中药金龙胶囊联合TACE能增强原发性肝癌患者CD3+、CD4+T淋巴细胞活性，疗效高于单纯性TACE治疗。

3.2 联合放射治疗放疗对原发性肝癌近期疗效较好，但远期疗效不理想，主要由于放疗不仅可以杀伤癌细胞，也可破坏患者的免疫系统。吴鹤等[24]发现对放疗后的肝癌患者应用中药，可明显改善患者肝脾不和的症状，加快机体免疫功能的恢复时间。王颖[25]发现放疗联合紫苏异酮可保护患者的免疫细胞，并增强局部抗肿瘤作用。张华[26]研究表明，三维适形化疗联合中药治疗能够明显改善肝癌患者提高CD4+、CD8+T淋巴细胞的数量，改善患者的免疫功能，从而抑制肿瘤的生长甚至促进其缩小。

3.3 联合手术治疗手术治疗至今仍是目前治疗肝癌的主要手段，肝癌根治术后患者免疫功能的状况是影响手术预后的重要因素。雷华涛[27]发现中药联合手术治疗原发性肝癌，能够显著增强NK细胞的活性，改善细胞免疫，远期预后较好。金国贤等[28]发现肝癌大鼠切除部分肝脏后，使用四君子汤干预能够显著刺激机体产生大量CD4+T、CD3+T细胞、IgM、IgA、IgG以及提高CD4+/CD8+T比值。何津等[29]发现在肝切除术后运用复方苦参注射液能提高患者的细胞免疫功能，对肝癌的预后有积极的意义。

4 小结

中药影响免疫调节主要机制有刺激Th1、IL-2、IFN-γ、TNF-α等细胞因子释放，促进浆细胞分泌IgG、IgM、IgA等免疫球蛋白分泌，刺激CD3+、CD4+T淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞等免疫细胞的活性，加强免疫监视及肿瘤杀伤作用等，从而发挥对原发性肝癌细胞的杀伤作用。但是，目前中药是如何激活机体免疫调节，以及免疫调节改变时发生的机制，尚缺乏更深入的研究。

参考文献

［1］杜腾飞，吕书勤.原发性肝癌腹水的中西医临床进展［J］.新疆中西医，2017，35（1）：85-88.

［2］吴日辉.人参皂苷Rg3立体异构体对肝癌小鼠免疫功能影响及抗氧化作用的比较研究［D］.江苏：江汉大学，2014.

［3］赵会芬.人参皂苷CK辅助治疗原发性肝癌的临床观察［J］.医学综述：2013，19（5）：2837-2840.

［4］黄睿.姜黄素抑制单核细胞来源的巨噬细胞肝脏浸润抗小鼠肝纤维化作用［D］.南京中医药大学，2015.

［5］昝俊峰.茯苓三萜类成分抗肿瘤活性研究与茯苓药材质量分析［D］.湖北：湖北中医药大学，2012.

［6］李洁，李怀芝，韩冰冰.白花蛇舌草抑制肝癌H22小鼠淋巴管转移的实验研究［J］.山东中医杂志，2014，33（11）：914-916.

［7］章尤权，王清泰，陈旭征，等.白花蛇舌草对人肝癌Hep G2细胞裸鼠皮下移植瘤PI3K/Akt信号通路的影响［J］.肿瘤基础与临床，2015，28（4）：277-280.

［8］刘强.姜黄素经胰岛素样生长因子通路抑制缺氧肝癌细胞表达的机制研究［D］.福建：厦门大学，2014.

［9］董京千.美洲大蠊提取物诱导人肝癌细胞SMMC-7721凋亡及作用机制的初步研究［D］.辽宁：辽宁医学院，2013.

［10］乔婷婷，牛春丽，彭芳.美洲大蠊逆转肝癌多药耐药性的研究［J］.中国生化药物杂志，2015，4（35）：34-36.

［11］夏超.美洲大蠊水提取物对免疫性肝纤维化大鼠的保护作用［D］.安徽医科大学，2016.