孢子丝菌病的中西医结合诊疗新进展

刘栋，王绍瑜，张宇

（1.天津市中医药研究院附属医院，天津300120；2.天津中医药大学，天津300120）

孢子丝菌病是由申克孢子丝菌复合体引起的皮肤、皮下组织黏膜及附近淋巴管的慢性感染性疾病。主要侵犯面部和上肢等暴露部位，并沿淋巴管蔓延和发展，表现为无痛性的结节、脓肿和溃疡，偶可播散全身侵犯内脏和骨骼，引起多系统损害[1-2]。

查阅《外科正宗》、《疡科心得集》等数本中医外科专著，未见有类似疾病的描述。依照“审证求因”、“审因论治”的基本理论指导，初步认为本病的病因病机系因素体腠理不密，卫失固表，湿毒浊邪由外乘隙袭入，留滞肌肤，经脉气血壅郁而致[3]。

1 病因病机

1.1 现代医学认识孢子丝菌病呈全球性分布，具有一定的地域分布特征，较常见于热带和亚热带地区，属人畜共患病。其不仅有经典的植物传播模式也有动物传播模式，最早孢子丝菌病在西方被命名为“玫瑰园丁病”。近年来，在我国的东北吉林省部分地区，孢子丝菌感染的病例有大幅增加的趋势，而且患者多来自于农村，有明显的外伤史且与工作环境相关，冬春季节为高发季节[4-6]。巴西近十年来在南部和东南部发生了猫传播的严重疫情，已报导了数千例猫和人感染的病例[2，6-7]。

孢子丝菌一种是双相型真菌，属于真菌门中半知菌亚门孢菌纲、从梗孢目、从梗孢科。真菌在感染组织内能够转化为酵母相并且可以在其他组织播散[1]。孢子丝菌不仅侵犯皮肤，引起化脓、溃烂及渗出，有时尚可波及脏器，因此对人体有较大的危害性。

过去认为申克孢子丝菌是孢子丝菌病唯一致病菌，近年来分子生物学研究已证实形态学上划分为申克孢子丝菌的菌株间具有高度遗传学上的变异。过去广义所称的申克孢子丝菌是由多个同形种构成的复合体[2，5-7]。形态学鉴定有其局限性，对于孢子丝菌的菌种鉴定应该推荐使用分子生物学的方法[1，6]。

病原菌接触人体后是否致病以及表现的临床类型主要取决于病原菌毒力及宿主免疫状况。外伤后孢子丝菌通过皮肤、黏膜入侵机体，形成异物和抗原，在局部引起慢性肉芽肿损害，为单发的结节性损害，多数沿着淋巴管播散引起皮肤淋巴型孢子丝菌病。少数情况真菌可由血行播散全身而引起多系统损害，成为系统型孢子丝菌病。孢子丝菌感染机体的免疫反应以细胞免疫为主，感染孢子丝菌期间CD4+T淋巴细胞能够激活巨噬细胞，活化的巨噬细胞产生的一氧化氮能够对孢子丝菌进行保护性防御。单核-巨噬细胞吞噬孢子丝菌后强烈诱导产生活性氧类物质，尤其是超氧化物阴离子及其氧化活性代谢产物，参与抑制真菌的反应[2，5]。

1.2 祖国医学认识祖国医学虽无孢子丝菌病中医相应病名，但主要归因于劳作不甚，皮肤破伤，湿毒之邪侵入皮肤及筋脉，气血凝滞而结块为病。其病因病机系因素体腠理不密，卫失固表，湿毒浊邪由外乘隙袭入，致经络阻塞不同。继后则湿毒凝集成痰，气血凝结成瘀，湿毒瘀痰互结，遂成累累结节，并沿经脉窜生，湿毒痰瘀久郁则化热腐肉成脓，溃后经久不能愈合，气血渐被耗伤，可现气血两亏之象[3]。邪毒炽盛时，亦可通过经络传到内攻脏腑，引起脏腑功能失调，而产生一系列全身症状。对于本病，中医辨证理论与现代医学相结合，为本病的治疗拓展了新的思路和方法。中医治疗孢子丝菌病，主张内外并重的方法，临证时应结合具体疾病的阴阳属性、发病部位及局部症状的具体情况调整方药，福建省泉州市中医医院的林金长主任医师对31例孢子丝菌病纯用中药治疗，取得良好疗效：内治以理气祛湿化痰，和营解毒通络，消肿散结为主，外治则以清热解毒，去腐生肌为治则，组方药物除具上述诸功效外，其中多种药物如茵陈、贯众、黄精、乌梅、肉桂、苦参和三仙丹等，现代药理实验均证实对真菌有抑制或杀灭作用，表明中医药治疗本病也有很好的疗效，且未发现明显不良反应和禁忌症[3]。

2 临床诊断

2.1 西医辨病诊断

2.1.1 临床表现主要好发于皮肤暴露部位，偶可累及内脏，皮损为沿淋巴管呈串珠状排列的丘疹、结节、脓肿、溃疡及疣状增生样皮疹等多样性损害，其中皮肤型临床表现有3种：淋巴管型、固定型、播散型，以皮肤淋巴管型较多见，其次是固定型，播散型少见。系统型主要是病原菌经血循环播散引起系统性损害[1-2，5]。

2.1.2 组织病理孢子丝菌病组织病理特征性改变为混合性炎性肉芽肿改变，可见典型的“三区结构”，中央为化脓区，由中性粒细胞为主，伴有少数淋巴细胞、嗜酸性粒细胞；中间为结核样区，由组织细胞、上皮样细胞和多核巨细胞组成，外围为梅毒样区，由淋巴细胞和浆细胞构成；可见到星状体或雪茄样小体[5]。组织病理学检查对诊断有重大意义，切取病理组织同时做组织液涂片和组织块的真菌培养，病理切片同时做PAS染色，以明确诊断。

2.1.3 病原学诊断

2.1.3.1 直接镜检临床标本可取自溃疡边缘坏死组织、脓液或脓肿及囊肿穿刺液等进行直接镜检涂片，PAS染色或革兰染色，有时可见染色阳性的圆形或椭圆形孢子及芽生孢子，但镜检经常由于菌数不多而呈阴性，阴性结果也不能完全除外孢子丝菌感染的可能[1]。

2.1.3.2 真菌培养孢子丝菌为双相性真菌，在葡萄糖蛋白胨琼脂培养基25℃培养为菌丝相，在心脑浸出液葡萄糖血琼脂培养基37℃培养为酵母相。葡萄糖蛋白胨琼脂培养基25℃生长迅速，初期为棕色或黑色表面光滑湿润的酵母样菌落，菌落颜色逐渐加深呈黑褐色绒毛样菌落。显微镜下特征：可见细长分隔菌丝，分生孢子梗呈直角长出，顶端分生孢子呈圆形、卵圆形排列为梅花瓣样[1,5]。真菌培养是诊断孢子丝菌病的金标准，需要注意的是，球形孢子丝菌常在37℃不生长或生长缓慢。

2.2 中医辨证分型皮肤破伤，湿毒浊邪由外乘隙袭入，属于湿毒流注证。中医认为湿毒之邪侵入皮肤和筋脉，气血凝滞而结块为病。结节的形成多由气滞血瘀，热毒凝聚不散，腐而成脓，溃后经久不能愈合，气血渐被耗伤，可现气血两亏之象。

2.2.1 湿热蕴结热重于湿型口干喜饮，甚则口苦，口气秽臭、纳差，厌油腻、恶心呕吐，脘腹胀满，小便短赤，大便秘结，舌质红而偏干，苔黄腻或黄糙，脉弦数或滑数。

辨证要点：口淡不渴，大便干，舌红，脉弦数。2.2.2湿热蕴结湿重于热型口淡不渴，胸脘痞满，厌油腻，食欲不振，脘腹胀满，大便溏而不爽，小便短赤，舌苔厚腻或黄白相兼，脉濡缓或稍数或弦滑。

辨证要点：身困乏力，口淡不渴，大便溏而不爽，舌苔厚腻。

2.2.3 气血凝滞胁痛以胀痛为主，走窜不定，常随情志变化而增减，胸闷不舒，纳差，暖气频作，口干不欲饮，苔薄脉弦。

辨证要点：胁肋胀痛，随情志变化而增减，舌质呈紫暗色或有淤点，脉弦。

2.2.4 气血两亏面色苍白，倦怠乏力，心悸怔忡，失眠多梦，皮肤干燥，头发枯焦，以及大便燥结，小便不利的。

辨证要点：唇色、爪甲淡白无华，肢体麻木，失眠多梦，大便燥结，小便不利。

3 治疗

3.1 西医治疗首选伊曲康唑，尤其对固定型和淋巴皮肤型孢子丝菌病。目前我国推荐伊曲康唑的成人剂量为200～400 mg/d口服，儿童5 mg/（kg·d）口服，疗程3～6个月或更长，应定期监测肝功能。饱和碘化钾溶液为既往治疗本病的首选，由于碘化钾可引起结核播散，对碘过敏及肺结核患者禁用。常见不良反应为胃肠道症状以及打喷嚏、流泪、咽喉炎等。剂量为成人30 mL/d，分3次口服，2周以后，可增加至45～60 mL/d，但是不得超过90 mL/d，儿童服药剂量减半。服药后2周可见效，2～3个月可治愈。此外，伊曲康唑联合饱和碘化钾溶液使用效果更好，药物联合治疗具有协同抗菌作用，适用于单一药物治疗效果不佳者[6-8]。

对于播散型、关节型和肺孢子丝菌病应该及时首选两性霉素B（Amb），尤其是免疫抑制患者，对于不能耐受Amb的患者可使用Amb脂质体进行抗真菌治疗。肺孢子丝菌病的治疗，非空洞型可予单纯的药物治疗，空洞型感染则应早期同时给予手术治疗。播散型孢子丝菌病的治疗推荐静脉滴注两性霉素B，尽管有潜在严重的不良反应。其他三唑类的药物如氟康唑效果较差，对伊曲康唑不耐受或存在药物交叉反应的患者可以应用。酮康唑毒性较大，治疗效果一般。泊沙康唑作为广谱的三唑类药物目前临床尚无对其疗效的评价研究[7]。另外，盐酸特比奈芬也能够取得满意效果，但其费用高于伊曲康唑[9]。

温热疗法简称热疗，是指对局部组织进行加热而达到治疗作用的一种方法。在当今孢子丝菌病药物疗效不佳、不断出现耐药且有较多不良反应的情况下，仍然是相对简单而有效的治疗选择。孢子丝菌在38.5℃以上不能生长，此时热疗可直接导致真菌死亡。同时有研究显示40℃时，中性粒细胞杀伤孢子丝菌的活性也有显著增强。热疗治疗孢子丝菌病的确切机制不清，一般认为是直接抗菌作用及调节变异机体反应作用的联合。热疗的加热方式很多，传统的有温水浸泡、加热垫、暖袋等，其中在日本最多报道使用暖袋治疗孢子菌丝病等深部真菌感染性疾病[5]。

孕妇患者禁用碘化钾和伊曲康唑，可以考虑单纯局部热疗或远红外线治疗等方法，孕12周以后可以考虑应用两性霉素B，因此建议生育年龄的女性患者应该采取有效的避孕措施[7]。

3.2 新疗法除了传统的治疗方案外，基于单克隆抗体的预防和治疗方法也同样令人瞩目。免疫球蛋白G1单克隆抗体P6E7是一种抗申克氏孢子丝菌的70 Ku糖蛋白，应用P6E7能够促进小鼠产生γ干扰素从而引发保护性细胞介导免疫反应，因此单克隆抗体能够有效控制真菌感染的播散。目前有研究者的实验室正在进行人源化P6E7单抗的开发，人源化的单克隆抗体有可能成为治疗孢子丝菌患者的另一种方法[10-11]。

3.3 中医辨证治疗

3.3.1 辨证施治

3.3.1.1 湿热蕴结热重于湿

治法：清热除湿解毒散结

方药：茵陈15 g、苦参15 g、黄柏12 g、苍术9 g、土茯苓30 g、赤芍15 g、丹皮12 g、当归15 g、白芷15 g、穿山甲12～15 g、浙贝母12～15 g、甘草3 g。

3.3.1.2 湿热蕴结湿重于热

治法：清热除湿利湿化浊

方药：银花24～30 g、蒲公英30 g、虎杖15 g、生地30 g、土茯苓30 g、赤芍15 g、丹皮12 g、当归15 g、白芷15 g、穿山甲12～15 g、浙贝母12～15 g、甘草3 g。1剂/d，水煎服，分2次服用。

3.3.2.3 气血凝滞

治法：理气活血，通营散结。

方剂：香贝养荣汤加减

制香附12 g、浙贝母12 g、玄参12 g、干地黄12 g、白僵蚕12 g、茯苓12 g、当归12 g、丹参12 g、青陈皮12 g、夏枯草15 g、连翘15 g、赤小豆15 g、天龙1条，水煎1剂/d，分3次服。也可酌情服用中成药：醒消丸、小金丸等。

3.3.2.4 气血两亏

治法：健脾和胃气血双补

方药：陈皮9 g、半夏9 g、苍术9 g、土茯苓30 g、肉桂4.5 g、赤芍15 g、丹皮12 g、当归15 g、白芷15 g、穿山甲12～15 g、浙贝母12～15 g、甘草3 g，1剂/d，水煎服，分2次服用，并加服八珍丸或归脾丸，6～9 g/次，3次/d。

3.4 外治疗法

3.4.1 采取1%～2%球红霉素二甲基亚砚外用或0.2%本品氧化锌油外涂，多能获得一定疗效。此外，用2%碘化钾液外搽，亦有效果。

3.4.2 醋泡方[12]荆芥18 g、防风18 g、红花18 g、地骨皮18 g、大枫子30 g、皂角30 g、明矾18 g，用米醋1 500 mL浸泡3～5 d备用，每日用纱布浸药液湿敷患处，2次/d，20 min/次。

3.4.3 外治方贯众150 g、黄柏90 g、土茯苓200 g、虎杖150 g、三仙丹6 g、冰片12 g、紫草30 g。除冰片、三仙丹各研细末后加入外，其余共研极细末备用。用时按20%比例入芝麻油、茶油或凡士林调成糊状或软膏，做创面换药，1次/d，直至创面愈合。如果皮损未溃者，不必应用。未破溃者可选用金黄膏，每2日换1次；破溃者选用九一丹用于疮面，盖玉红膏，1次/d，直至疮敛。

3.4.4 冷冻治疗简单易行，在短期内很快获愈，值得推广应用[13]。

3.5 名医诊疗特色杨秀荣等[14]采用口服盐酸特比萘芬联合醋泡方外用治疗孢子丝菌病，方法简单，疗效满意，中西医结合治疗取长补短，缩短疗程，减少不良反应，值得推广应用。醋泡方来源于《朱仁康经验集》，原方组成：荆芥18 g、防风18 g、红花18 g、地骨皮18 g、大枫子30 g、皂角30 g、明矾18 g。荆芥：治头风、虚劳、疮疖、妇人血风；主寒热、鼠疫、瘰疬生疮、破结聚气、下淤血、除湿痹。防风：辛温轻散，润泽不燥，能发邪从毛窍出，故外科痈疮肿毒，疮痍风癞诸证必需也。红花：凡如经闭不通而寒热交作，或跌扑损伤而气血瘀积，或疮疡痛痒而肿溃不安，是皆气血不和之征，非红花不能调。地骨皮：治金疮。皂角：其味辛而燥，气浮而散，杀虫，涂之则消肿散毒，搜风治疮。大枫子：主风癣疥癞，杨梅诸疮，攻毒杀虫。明矾：治喉痹痈疽，蛇虫伤蛰，取其解毒也[10]。

福建省泉州市中医医院林金长以中医内服和外用治疗孢子丝菌病31例获满意疗效[3]。内服基本方：陈皮9 g、半夏9 g、苍术9 g、土茯苓30 g、肉桂4.5 g、赤芍15 g、丹皮12 g、当归15 g、白芷15 g、穿山甲12～15 g、浙贝母12～15 g、甘草3 g。1剂/d，水煎服，分2次服用。湿热偏重去陈皮、半夏、肉桂，加茵陈15 g、苦参15 g、黄柏12 g；热毒偏盛者再去苍术，加银花24～30 g，蒲公英30 g，虎杖15 g，生地30 g；瘀血偏重去陈皮、半夏，加丹参15 g，桃仁10 g；气虚者去穿山甲、白芷，加生黄芪24～30 g，党参15～24 g；气血两亏者加服八珍丸或归脾丸，6～9 g/次，3次/d。

4 讨论

机体的免疫功能状态在孢子丝菌病的发生、发展以及预后转归中起着重要作用。如果入侵的致病性孢子丝菌数量较少，皮肤破损后处理得当，或者机体免疫功能很强，致病真菌能够被吞噬细胞所清除，可能不发病或者仅有初疮，而不会沿着淋巴管呈向心性扩散，对于孢子丝菌病的发生，重在预防。应尽量避免皮肤外伤。在日常生活或劳动中，一旦皮肤被外物刺伤,要及早用，要及时用清水或肥皂水清洗，及早涂碘酊消毒，即可防止病原菌化脓,又可避免孢子丝菌的入侵。此外，大力推广农村玉米秸杆和芦苇的再利用机制，尽量减少腐烂玉米秸杆和芦苇，能降低孢子丝菌病的发病率。对当地村民及基层医务人员加强对该病防治知识的宣教也实属必要。对疑似和确诊病例，均应做专册登记和统计，并做病原学分型和统计。

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