生物可吸收支架治疗支架内再狭窄的研究进展

蔡金赞 朱永翔 朱灏 张瑶俊

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention ，PCI）术后出现支架内再狭窄（in-stent restenosis ，ISR）已成为冠心病介入领域的一个难题。ISR首选治疗方式主要为药物洗脱球囊（drug-eluting balloon ，DCB）和新一代药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES），但两者均存在着各自的局限，且再次发生ISR的风险仍会很高。生物可吸收支架（bioresorbable scaffold，BRS）作为冠状动脉介入治疗领域的第四次变革，或许能给ISR患者带来崭新的治疗策略。本文将主要介绍ISR病变的治疗现状、BRS在ISR病变中的应用探索、腔内影像学技术指导BRS治疗ISR病变及未来展望。

1 ISR病变的治疗现状

PCI的开展为冠心病患者带来了福音，然而支架置入部位仍存在因内膜过度增生和新生内膜粥样硬化斑块形成而导致ISR的风险［1］。随着介入技术、器械的不断改良，特别是新型DES的临床应用，患者再次接受血运重建治疗的年发生率在3%～6%［2］。《中国心血管病报告2015》指出我国年PCI量已超过50万，且每年增长率在10%以上［3］。因此，PCI术后患者出现ISR已成为冠心病介入治疗的一个难题。由于病变处存在的金属支架丝限制了斑块向内膜下的转移以及可能存在的药物抵抗等多重因素，ISR的治疗策略一直处于争议之中。2014年欧洲心脏病学会（ESC）心肌血运重建指南将DCB和新一代DES列为治疗ISR病变的首选方式［4-5］。但这两种治疗方式都存在着各自的局限，且再次发生ISR风险仍然很高。

BRS作为冠状动脉介入治疗领域的第四次变革，或许能给ISR患者带来新的治疗思路。目前应用于临床的BRS主要包括聚乳酸支架和镁合金支架。聚乳酸支架中以Absorb BVS支架的临床应用最为广泛，其支架丝厚度约150 μm，表面携带有新型抗增殖药物依维莫司（约80%的药物在支架置入术后1个月内释放）。早期血管内超声结果显示Absorb BVS支架置入术后6个月随访时的新生内膜增生面积为（0.30±0.44）mm2，表明其弹性回缩有限且所携带药物具有良好的抑制内膜增生作用［6］。猪模型的病理与光学相干断层成像技术（optical coherence tomography，OCT）研究［7］发现，Absorb BVS支架置入血管后1个月时支架丝保持完整状态，术后2年时80%的支架丝在OCT下清楚可见，术后4年时支架丝大部分已被吸收，初步证明了Absorb BVS支架置入血管后早期具有良好的支撑力，可阻碍内膜组织脱垂及血管弹性回缩，而晚期支架降解吸收，从而避免支架丝的永久存在。在ABSORB II研究［8］中，Absorb BVS支架与新一代DES有相似的急性弹性回缩（0.19 mm 比 0.19 mm，P=0.85），进一步说明Absorb BVS支架能够提供足够的径向支撑力，但由于Absorb BVS支架丝厚度大，急性管腔获得则显著低于新一代DES（1.15 mm 比1.46 mm，P＜0.001）。镁合金支架以DREAMS 2G为典型代表，由镁合金平台及表面的多聚乳酸涂层组成，表面涂层具有延缓镁合金平台降解的作用，并携带有抗增殖药物西罗莫司，置入血管后6个月时支架丝几乎完全降解。BIOSOLVE II研究［9］表明DREAMS 2G支架置入术后新生内膜增生面积为（0.08±0.09）mm2，晚期管腔丢失为（0.44±0.36）mm。由此可见，BRS兼具有DES与DCB治疗ISR的优势，既能够在一定时间内为病变提供支撑及抗增殖作用，又可避免多层的永久金属支架丝。不过作为冠状动脉介入领域的新方式，BRS在治疗ISR患者中的临床应用尚处于探索阶段，且研究证据少。

2 BRS在ISR病变中的应用探索

BRS作为介入领域的新兴技术，目前主要用于治疗简单冠状动脉病变。现已发表的BRS治疗ISR患者的报道均以观察性研究和个案报道［10-16］为主，且所用BRS均为Absorb BVS支架。这些小样本量的临床尝试已初步显示出BRS治疗ISR患者的安全性和可行性，为将来进一步探索其在临床ISR患者中更广泛的应用奠定了基础。

2013年，Grasso等［10］首次应用Absorb BVS支架完成了1例DES-ISR病变的介入治疗。该患者为男性，60岁，既往有高血压病、糖尿病及冠状动脉旁路移植病史。6年前，患者于左回旋支近段置入1枚3.5 mm×32 mm紫杉醇DES。4年前，该患者因发生ISR接受了普通球囊扩张治疗。此后因再发心绞痛入院，造影提示原病变处支架内再次发生狭窄。首先用3.0 mm×15 mm的半顺应性球囊对病变进行了预扩张，而后置入1枚3.0 mm×18 mm的Absorb BVS支架。术后造影及OCT检查未发现明显的内膜脱垂、夹层、支架膨胀不全及弹性回缩。术后9个月复查OCT显示大部分支架丝被内膜覆盖良好，且管腔内无明显增生和阻塞。也有报道Absorb BVS支架成功应用于合并夹层、血管瘤等不适宜DCB治疗的ISR患者的研究［11-13］。这些个案虽显示BRS治疗ISR的可行性，然而由于证据级别低，且不具有代表性，并不能真正反映BRS在实际临床工作中治疗ISR患者的疗效。

Jamshidi等［14］报道了一项Absorb BVS支架治疗ISR患者的观察性研究。该研究入选了65例患者（84处ISR病变），置入了95枚Absorb BVS支架，操作成功率为100%。术后6个月随访时，出现了1例心肌梗死，1例死亡，2例接受了靶病变再次血运重建。其中，49例（75%）完成了12个月临床随访，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率为18.4%，死亡率为4.1%（该2例患者均考虑死于严重的肺动脉栓塞），无支架内血栓形成发生。相比于DCB和新一代DES治疗ISR患者术后1年的MACE发生率（分别为8%～12%与7%～19%），该研究中Absorb BVS支架治疗ISR术后1年MACE（靶病变血运重建、支架内血栓形成、心肌梗死和死亡的复合终点）发生率偏高，但综合比较患者基线特征，不难看出该研究所纳入患者相对复杂，其中17例（20%）慢性完全性闭塞病变，21例（32%）至少置入了两枚支架，且该研究仅50%的患者接受了支架置入术后高压后扩张［15］，而新近的Absorb BVS置入操作共识则推荐患者BRS术后均需进行后扩张［16］。

另一项Absorb BVS治疗ISR患者的前瞻性、多中心观察性研究［17］，于2012年至2014年共纳入了116例ISR患者（127处ISR病变），其中78处病变为DES-ISR，81处为弥漫性再狭窄病变。入选的ISR病变靶血管直径2.3 ～3.7 mm，排除标准主要包括靶血管存在严重钙化或扭曲。研究者首先对病变进行了球囊预扩张，然后置入Absorb BVS支架覆盖包含靶病变边缘2.0 mm的正常血管段，最后再予以非顺应性球囊（直径不超过支架直径0.5 mm）进行后扩张。操作成功率100%，其中1例患者的Absorb BVS支架近端边缘出现了夹层，术者认为该夹层不宜再置入Absorb BVS支架进行补救，遂置入了1枚DES。术后即刻定量冠状动脉造影分析显示靶病变长度（28.18±15.44）mm，置入支架（1.4±0.6）枚，急性弹性回缩（0.13±0.13）mm，回缩率为（3.92±4.09）%。术后15个月临床随访时，有11例（9.1%）发生了器械相关的不良事件，其中靶病变再次血运重建率为7.6%（9例），血栓事件发生率为1.7%（2例）。虽然该研究中腔内影像学的应用比例较低（约为24%）［16］，且纳入患者的病变复杂程度高，但是临床不良事件发生率似乎并不高于DCB或新一代DES。

虽然以上个案报道和观察性研究为Absorb BVS支架在ISR患者中的临床应用提供了依据，但是由于缺乏对照、入选患者少、随访时间短以及术者对Absorb BVS支架置入操作经验不足等，很难评估其确切疗效。目前正处于患者入选阶段的Absorb BVS（NCT02474485）随机对照研究，计划入选150例ISR患者，该研究将对比Absorb BVS支架与DCB在ISR患者治疗中的安全性及有效性，有望为Absorb BVS支架在ISR患者中的临床应用提供更有力的证据。

3 腔内影像学技术指导BRS治疗ISR病变

已有研究显示Absorb BVS支架置入术后支架丝贴壁不良及支架膨胀不全等情况与靶病变失败相关［18-19］，特别是其置入后早期支架内血栓形成发生率高的问题令介入医师担忧［20-21］。腔内影像学技术分辨率高，能够对病变进行精确评估以指导病变预处理、支架尺寸选择以及支架置入术后扩张，进而降低支架膨胀不全、支架丝贴壁不良等风险，可有助于减少BRS术后MACE发生率，改善患者临床预后。

为了探索OCT在Absorb BVS支架治疗ISR患者中的临床价值，Rivero等［22］进行了一项OCT评估并指导Absorb BVS治疗ISR的前瞻性系列病例研究。该研究入选了15例ISR患者，其中2例患者因靶病变血管直径过小而接受了DCB治疗，未纳入到研究中。OCT术前评估显示病变均为严重ISR病变［管腔面积为（1.3±0.6）mm2，最狭窄处为（80±10）%］，既往支架的膨胀率为（87±24）%，有4例支架膨胀不全（最小管腔面积＞平均参考血管面积的80%），其中2例为严重支架膨胀不全（最小管腔面积＞平均参考血管面积的70%）。术者首先运用非顺应性球囊对病变进行高压预扩张，然后缓慢释放支架并进行了高压后扩张。当OCT检查发现支架丝贴壁不良或支架膨胀不全时需进行额外的高压后扩张，其中有一处病变经过多次高压后扩张仍然有严重的残余狭窄。虽然Absorb BVS支架置入术后的最后造影结果显示良好，但是OCT评估却发现6处边缘夹层、3处支架内夹层、3处组织脱垂、1处红色血栓、3个病变存在支架丝贴壁不良。术后8个月临床随访时所有患者无MACE（靶病变血运重建、支架内血栓、心肌梗死及死亡的复合终点）发生。该病例系列报道初步证实了OCT指导能够优化BRS治疗ISR病变的即刻结果。

目前，OCT在指导冠状动脉PCI中的价值尚不清楚，最新的临床研究如ILUMIEN III［23］并未显示OCT较造影引导能更好地改善患者预后。不过，OCT或血管内超声指导已被证实能显著降低术后即刻夹层、支架膨胀不良以及支架丝贴壁不良［24］。初步的研究也显示了腔内影像学的精准指导有助于优化BRS治疗ISR病变［24-25］，但获得的即刻满意结果能否转化为临床获益还有待临床验证和进一步探索。

4 小结与展望

BRS的出现与发展作为冠状动脉介入治疗领域的第四次变革，让血管修复疗法从概念变为现实。BRS治疗ISR患者的初步经验为ISR患者指出了一种崭新的治疗策略。作为介入领域的新秀，BRS的机械性能及支架降解时间上的不足仍需进一步改良。目前大部分BRS的支架平台为多聚乳酸材料，其支撑力欠佳，在ISR中仍存在急性弹性回缩的风险。有报道显示Absorb BVS支架治疗ISR病变后出现急性弹性回缩，其后发生的亚急性血栓可能与此直接相关［26］。另外，多聚乳酸材料长期缓慢降解的过程伴有轻到中度的炎症反应，存在促进新生内膜异常增生并导致再狭窄的风险［27］。相比多聚乳酸支架，可降解镁合金支架则具有更好的机械性能和更短的降解时间［9］，或许在ISR患者中具有更广泛的临床应用前景。

除了优化支架本身外，联合其他治疗方式，如应用切割球囊或棘突球囊对ISR病变进行充分预处理以粉碎斑块的完整性，或许有助于克服BRS因机械性能不足所带来的支架弹性回缩及膨胀不全等问题。Karabulut等［28］报道了1例应用切割球囊进行病变充分预处理辅助Absorb BVS支架治疗ISR的病例。该病例前降支近段已经存在两层裸金属支架丝，术者担心双层支架丝可能阻碍支架的膨胀，遂用切割球囊进行病变预处理后再置入Absorb BVS支架，获得了良好的即刻结果。正在进行的RIBS VI Scoring研究（NCT03069066）将入选100例ISR患者，该研究主要探索棘突球囊联合Absorb BVS支架治疗ISR患者的安全性及有效性。此外，经准分子激光进行斑块消蚀后再置入BRS治疗ISR病变或许是将来可考虑的一种联合策略。

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