睡眠与认知损害相关性研究进展

延梦圆 冯蓓蕾 陆逸莹 林宇栋

睡眠占据了人类生命约1/3的时间，是人类正常认知活动必要的保障，其可以促进各种认知功能，如决策、语言、信息处理和存储[1-2]。睡眠障碍属于临床常见病、多发病，我国约47.2%的老年人存在不同形式的睡眠障碍[3]。睡眠障碍会对认知功能造成一定的影响，相应的脑区和神经递质通过不同机制参与并促进睡眠障碍在认知功能障碍发展中发生作用[4]。认知包括感觉、知觉、记忆、思维、想象和语言等，认知功能障碍主要包括轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)与痴呆，目前研究结果提示不同认知水平者其睡眠表现不尽相同[5-8]。本文将对睡眠与认知损害的关系、不同认知水平与睡眠的关系进行综述，期望对认知功能障碍的早期防治提供新的研究思路。

1 睡眠与认知损害的关系

既往关于睡眠的研究多依赖于主观评价，认知功能障碍的研究则多通过动物实验与尸检结果得以证实。随着多导睡眠仪及腕动计等客观监测设备的普及、认知功能障碍的生物标志物如β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)在脑脊液和血清中得以检测，睡眠与认知损害的关系在临床研究中得以深入。近年来，包括睡眠相关因子及部分睡眠障碍对认知功能造成的影响已成为医学研究的主要热点。

1.1睡眠相关因子与认知损害的关系

1.1.1睡眠潜伏期：健康人的睡眠潜伏期为10～30 min，通常认为大于30 min即存在入睡困难[9]。Suh等[10]纳入了2893名60岁以上的韩国社区老年人，其中包括2 238名正常认知水平老年人和655例MCI老年人，在基线时间和4年随访评估中使用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)测量睡眠因子、阿尔茨海默病联盟评估注册表测评认知功能。该研究结果显示，在调整混杂因素后，在认知水平正常的老年人中，基线上的睡眠潜伏期延长超过30 min是认知能力下降的危险因素(OR=1.40，P<0.05)；在MCI患者中，基线上睡眠潜伏期延长超过 30 min降低了逆转为认知水平正常的机会(OR=-0.69，P<0.05)。

此外，睡眠潜伏期与认知功能障碍的生物标志物也存在相关性。Brown等[11]在纳入184名60岁以上认知正常的老年人的横断面研究中，使用Aβ正电子发射断层扫描成像以定量脑Aβ负荷，并进行载脂蛋白E(APOE)基因分型，结果提示睡眠潜伏期延长与高负荷的Aβ相关(B=0.003，P=0.02)，且APOE ε4等位基因独立于二者之间的关系，对二者的相关性无明显影响。

1.1.2睡眠时长：关于睡眠时长与认知损害的关系，目前的研究结果并不完全一致。Song等[12]对2514名年龄在40岁以上的台湾社区群体进行横断面研究，使用简易智能状态量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)分数的变化评估认知能力，结果显示，自我报告夜间睡眠时长5 h、6 h、8 h和9 h的个体，其认知障碍的优势比(OR)分别为2.14、1.13、1.51和5.37(均P<0.01)，这提示夜间睡眠时长和认知障碍之间存在U型关联。Xu等[13]对13888名基线上无记忆损害的年龄在50岁以上的中国社区群体随访(4.1 ± 1.0)年，使用延迟词语回忆测试(delayed word recall test，DWRT)评估记忆力，在调整多个潜在混杂因素后发现，虽然短睡眠(≤5 h/d)与长睡眠(≥9 h/d)都与记忆力下降呈现相关性，但短睡眠者其记忆力下降的风险显著增加(OR=1.53，P<0.001)，而长睡眠者发生记忆力下降的风险趋势不明显(OR=122，P>0.05)。Lo等[14]对119名55岁以上的新加坡成年人进行一项前瞻性研究，主观评估睡眠时间和质量，每2年进行磁共振成像(MRI)检测和神经心理学评估，在调整多个混杂因素后发现，短睡眠时间与包括脑灰质、额上回、额下回在内的年龄相关性脑萎缩存在着线性回归关系(均P<0.05)，其中睡眠时长在基线水平上(6.7 h)每减少1 h，提示着脑室扩张率增加0.59% (B=-0.587，P<0.01)，这可能提示短睡眠者整体认知水平下降。Benito-leon等[15]纳入了2715名65岁以上的社区老年人，其中包括298名短睡眠者(<5 h/d)、1086名长睡眠者(≥9 h/d)和1331名普通睡眠者(6～8 h/d)，使用MMSE分数的变化评估认知能力的下降。随访3年后发现，短睡眠者与普通睡眠者之间的认知功能差异无统计学意义(P=0.142)，而长睡眠者与普通睡眠者比较认知功能下降(P=0.040)，并且在调整相关混杂因素后，认知功能差异仍存在统计学意义(P<0.05)。

上述研究提示，睡眠时长与认知功能障碍之间可能存在着U型关联，但究竟短睡眠时间还是长睡眠时间对认知损害的影响更为显著，目前存在不同研究结果，仍有待更多前瞻性研究进行深入探索。

1.1.3睡眠质量：睡眠质量差常表现为睡眠维持困难。Bubu等[16]对7项研究共涉及69 216名参与者进行Meta分析后发现，作为认知损害的危险因素，睡眠质量差可能比不正常的昼夜节律更为重要。Spira等[17]对782名65岁以上不同认知状态的老年女性进行横断面研究，使用腕动计评估入睡后的总觉醒时间，使用MMSE、加利福尼亚词语学习测试(California verbal learning test，CVLT)、言语流畅性测验(verbal fluency test，VFT)以及连线测验评估认知功能，结果显示，与觉醒时间较少的女性(31.5 min)相比，中三分位组(61.5 min)和高三分位组(126.2 min)参与者的延迟回忆和言语流畅性分数均呈现出下降趋势(其中延迟回忆分数的差异无统计学意义)，在调整相关混杂因素后，中三分位组、高三分位组与言语流畅性测试均呈现出负相关性(B=-0.67，B=-0.71，均P≤0.1)。这提示在老年社区女性中，睡眠片段增多可能与命名、语义记忆的认知功能受损相关。Lim等[18]纳入了737名年龄在(81.6±7.2)岁基线上无痴呆的社区老年人，受试者每年进行19项阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的神经心理评估，使用腕动计连续测量10 d的睡眠片段，随访(3.3±1.7)年，研究结果显示，相比低睡眠片段化者(第10百分位)，高睡眠片段化者(第90百分位)发生AD的风险高1.5倍，提示更多的睡眠片段可能具有更快的认知水平下降风险。在后续的研究中，Lim等[19]纳入141名中位年龄82.9岁且无认知功能障碍及中风的社区老年人，使用腕动计量化7 d内的睡眠片段，并测定总皮层灰质体积以及34个皮质区域中的区域灰质体积，结果提示，在调整包括抑郁在内的相关混杂因素后，高睡眠片段化与较低的总皮层灰质体积、眶额叶外侧皮层和眶额回下区皮层灰质体积减小相关，这可能提示高睡眠片段化者存在记忆功能的损害。

1.1.4日间嗜睡(excessive daytime sleepiness，EDS)：EDS除常见于失眠外，还可见于阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)、帕金森病等。Jaussent等[20]的研究结果提示EDS可能与老年群体认知功能下降的风险独立相关。这项前瞻性研究纳入了4894名年龄大于65岁且基线上无痴呆的法国社区老年人，拟睡眠问卷对睡眠因子进行自我评价，若在第2、4、8年随访时MMSE评分减少4分则被定义为认知下降。在调整了包括APOE基因在内的相关混杂因素后发现，EDS可能增加了老年群体认知能力下降的风险。Ward等[21]认为EDS的增多与大脑的默认连接网络(default mode network，DMN)连接性降低有关，而Carvalho等[22]的研究则提示基线上的EDS与无痴呆老年人的纵向Aβ积累〔使用匹兹堡复合物B正电子发射断层扫描(11c-PIBPET)测定〕相关，这表明EDS患者可能更容易受到AD相关病理变化的影响。

1.1.5昼夜节律紊乱：昼夜节律紊乱是指 24 h 生物节律周期的改变，其可能会对认知功能造成潜在影响。Burke等[23]对6名参与者〔男5名、女1名，年龄(26.8±5.2)岁〕进行了为期73 d的研究，研究周期包括两个每天定义为28 h强制与外界环境不同步的14 d，使用18.67 h的昏暗灯光模式(1.8 clx)以维持觉醒及9.33 h的无灯光模式以维持睡眠，第一次评估使用20 min视觉警戒任务、2 min数学加法测试和1.5 min数字符号替代测试，第二次评估使用卡罗林斯卡嗜睡量表、SPATIAL空间结构视觉搜索任务以及Stroop色词测验(Stroop color word test，SCWT)，结果显示昼夜节律紊乱对高阶认知功能，如视觉搜索、执行功能有明显影响。吴惠涓[24]对10名健康男性志愿者〔(21.9±1.2)岁〕进行了共计21 d的自身前后对照性试验，志愿者随机进入上半夜睡眠剥夺组(24 h 中允许睡眠的时间为3：00 a.m.至6：00 a.m.)或下半夜睡眠剥夺组(24 h 中允许睡眠的时间为0：00 a.m.至3：00 a.m.)，每组均进行连续7 d的观察研究，其中包括第1天的正常睡眠(睡眠时间11：00 p.m.至6：30 a.m.)、第2～5天的睡眠剥夺(根据所在组别分配睡眠时间)和第6～7天的睡眠剥夺后恢复睡眠(睡眠时间10：00 p.m.后不限时)。在两组睡眠剥夺之间，进行7 d正常睡眠洗脱期。在睡眠剥夺期间进行7夜的多导睡眠仪监测，在第 2～7天 12：00 a.m.行精神运动警觉性作业、快速击打键盘、单词记忆和单词识别测试。该结果显示：睡眠剥夺均导致记忆、操作能力、注意力的下降(均P<0.05)，剥夺上半夜睡眠组注意力下降更为明显(P<0.01)。

上述研究提示了通过睡眠剥夺影响昼夜节律会对不同的认知领域功能造成一定影响，并且不同时段的睡眠剥夺对认知功能的影响程度也不尽相同。

1.2睡眠障碍与认知损害的关系

1.2.1失眠：失眠与认知功能障碍均常见于老年群体，近期研究表明二者之间可能存在潜在的联系。Kim等[25]的关于1740名65岁以上韩国老年人睡眠情况、认知功能及抑郁情绪的横断面研究中，将记忆障碍划分为主观记忆障碍组、MCI组、痴呆组及正常对照组，将失眠定义为难以入睡、难以维持睡眠、早醒及无法恢复性睡眠中的至少一种并伴随有中等至严重的日间后果，使用MMSE评估认知功能、老年抑郁量表评估抑郁水平。调整人口学因素后发现，认知功能障碍者更容易患有失眠，主观记忆障碍组、MCI组、痴呆组的失眠OR分别为1.80、1.57、3.03(均P<0.05)但经再调整抑郁因素后，两者不再具有关联。最近Bernstein等[26]的一项研究纳入了903名50岁以上的认知水平正常的美国老年人，使用UDS神经心理学成套测验(包括注意力、执行功能、情节记忆、语言和处理速度)评估认知，在排除混杂因素后按年龄和抑郁分层。该结果提示，在老年人中，失眠对执行功能有不利影响，但抑郁会影响睡眠变量与认知之间的关系。可见，这两项研究均提示，虽然表面上看是失眠与认知功能之间存在相关性，但抑郁有可能作为一种潜在机制调节了二者之间的联系。

1.2.2OSA：OSA是常见的睡眠障碍疾病，其表现为睡眠时上气道反复塌陷、阻塞性呼吸暂停和低通气，进而导致频繁发生低氧血症、高碳酸血症及睡眠结构紊乱、交感神经活动增加，长期OSA可致多器官多系统受损导致日间认知功能水平下降[27]。Pan等[28]认为，OSA患者的睡眠片段化和/或间歇性低氧可能导致了神经退行性改变，但其具体机制尚未明确。Sharma等[29]纳入了208位年龄在55～90岁之间认知水平正常且无抑郁症状的社区老年志愿者，使用家庭睡眠记录设备监测OSA并测量脑脊液Aβ含量(ELISA法)；随访2年后发现，调整包括载脂蛋白ε4的混杂因素后，OSA指数的严重程度与脑脊液Aβ42的年变化率相关(F=4.26，P<0.05)。这提示OSA可以促进认知功能障碍的发生与发展，有可能是发展为MCI和AD的危险因素。Dalmases等[30]的一项研究纳入了33名65岁以上的初诊为严重OSA的患者，该研究证实使用持续气道正压通气(Continuous Positive Airway Pressure，CPAP)联合保守治疗严重OSA，患者治疗后的执行功能、短期记忆均有明显改善(均P<0.05)。该研究提示CPAP增加了DMN的连通性并减缓了皮质变薄的速度，对缓解脑部结构及功能恶化有着积极的影响。因此，临床医生应重视OSA的认知功能损害，同时在认知功能障碍者中应注意筛查OSA，及时对OSA进行早期针对性治疗，可使OSA并伴有认知功能障碍的患者从中获益。

1.2.3其他睡眠障碍：(1)不宁腿综合征(restless legs syndrome，RLS)：主要临床表现为夜间睡眠时或安静状态下，双下肢出现极度的不适感，迫使患者不停地活动下肢或下地行走，当患者返回到休息状态时症状常会再次出现，因而严重干扰患者的睡眠，导致入睡困难、睡眠中觉醒次数增多等[31]。目前关于RLS是否会导致认知功能水平下降的研究结论尚存争议。Fulda等[32]对23例未接受药物治疗的RLS患者与23名健康对照者进行VFT及短期注意力测试，结果显示RLS组在言语流畅性和注意力表现均差于对照组(均P<0.05)。Li等[33]对40例初使药物治疗的RLS患者与40名健康对照者进行MMSE、SCWT、时钟绘图测试、听觉言语学习测试等综合认知评估，结果显示，在排除失眠与EDS在内的混杂因素后RLS患者的执行功能与视觉空间功能可能受损。Rist等[34]纳入了2070名年龄在65岁以上的法国社区老年人，使用MMSE、VFT、Benton视觉保持测试、连线测验等综合认知评估，通过Z分数比较，认为RLS与无RLS者无明显认知功能的差异(P=0.98)。

(2)快速眼球运动睡眠相关睡眠障碍(rapid eye movements sleep behavior disorder，RBD)：该病在路易体痴呆(dementia with Lewy bodies，DLB)中较为常见，且有可能造成DLB典型症状的波动[35]，对于患有特发性RBD的个体来说，其发展为α-突触核蛋白病的特异性风险高达80%[36]，而目前关于RBD与认知功能之间关系的前瞻性研究较少。Terzaghi等[37]的一项纳入20例〔其中男19例、女1例，平均年龄(66.1±7.1)岁〕在基线上认知水平不同的初始型RBD患者的前瞻性研究中，平均随访(43±19)个月，进行MMSE、数字广度测验、瑞文色彩测验等多个神经心理测试的综合评估后认为，视觉空间能力是RBD受影响最大的认知领域(均P≤0.01)，其他认知领域包括非语言逻辑、注意力和执行功能均可以观察到潜在的退行性变化。Génier等[38]纳入了76例特发性RBD患者，平均随访3.6年，使用连线测验和SCWT评估注意力和执行功能，比较随访期间无神经退行性病患者与发生α-突触核蛋白病的患者基线时的认知特征，结果提示RBD患者可能转变为痴呆，其注意力和执行功能的损害可能对此转变进行预测(AUC≥0.85)。

目前关于睡眠与认知损害的关系的研究仍存在局限性，主要体现在：(1)研究对象存在异质性，不同研究之间研究对象的人种、年龄跨度不同，且部分研究是基于临床人群，这可能会限制研究结果推广的普遍性。(2)研究方法存在异质性，不同研究之间评估睡眠问题的方式、选择的认知测评量表不同，部分研究对睡眠的判断仅来自研究对象的主观评价，未能使用客观手段监测，且认知测评量表之间针对的认知领域不尽相同。(3)部分研究的样本量较小，未能调整生活方式、心血管疾病等相关混杂因素，研究结果不能体现多变量之间的依存关系。故未来的研究应尽可能使用客观工具监测睡眠，通过更具代表性的认知测评量表评估认知领域，对具有代表性的研究对象进行更长周期的随访，并进行相关机制的深入探讨。

2 不同认知水平与睡眠的关系

2.1正常认知水平者的睡眠健康人的睡眠模式随着年龄增长而发生改变，进入老年期后主要表现为平均睡眠时间减少、入睡潜伏期延长、睡眠连续性下降和唤醒阈值降低、浅睡眠增多及昼夜节律改变[39]。这些睡眠模式的改变可能是睡眠生理的增龄变化，但是也有可能是不同认知领域受损的表现。

2.2MCI患者的睡眠Hu等[5]通过客观测量指标(多导睡眠监测仪和腕动计)研究MCI患者睡眠结构的Meta分析，纳入了225例MCI患者和235例认知水平正常的老年人。结果显示，与认知水平正常老年人相比，MCI患者表现出更长的睡眠潜伏期、更少的总睡眠时间及更差的睡眠效率。并且在MCI患者中，不同MCI亚型之间的睡眠结构也有着显著差异，遗忘性轻度认知功能障碍(amnestic mild cognitive impairement，aMCI)患者、非遗忘性轻度认知功能障碍(non-amnestic mild cognitive impairement，naMCI)患者觉醒指数均较低，而naMCI患者的觉醒指数高于aMCI患者，并且总睡眠时间较多。

对于MCI患者来说，出现睡眠问题后可能会造成其认知功能的进一步下降。安翠霞[40]的基于社区人群的横断面研究中，共纳入≥60岁的社区人群950名，包括320例MCI患者及630名年龄、受教育经历相匹配的正常老年人，使用MMSE及蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)评估认知领域，当PSQI≥7分则认为研究对象存在睡眠问题。结果显示，与无睡眠问题的MCI患者比较，有睡眠问题的MCI患者在视空间功能、注意、阅读及语言理解方面受损明显(均P<0.05)。至于有睡眠问题的MCI患者是否更容易转变至痴呆，将来需要更多大样本的前瞻性观察研究，并探讨其中可能存在的机制。

2.3痴呆患者的睡眠不同类型的痴呆具有不同的睡眠表现，其中既包括睡眠模式的改变，也包括睡眠障碍的出现。

2.3.1AD：在AD患者中，可以观察到睡眠模式的改变，其中包括睡眠片段化的增加、昼夜节律紊乱及失眠[6]。OSA是AD患者最有可能出现的睡眠障碍之一。Emamian等[41]的Meta分析结果表明，AD患者中OSA的发生率是同年龄段无认知损害个体的5.05倍，这项数据提示约半数AD患者在初次诊断AD后的某个时期曾经历过OSA。

2.3.2DLB：在DLB中，RBD较为常见。对比不伴随RBD的DLB患者，伴随RBD的DLB患者在脑部背外侧和内侧额叶区域、左前楔、双侧顶上小叶及杏仁核中表现出更显著的葡萄糖代谢减少[42]。

2.3.3血管性痴呆(vascular dementia，VD)：VD与睡眠之间亦有联系。童捷等[7]的研究纳入了58例VD患者与55名健康对照者，其年龄均大于65岁，在进行PSQI的测评后发现，VD患者表现出入睡时间延迟，总睡眠时间缩短。Guarnieri等[43]筛选出43例VD患者，使用柏林问卷评估睡眠呼吸障碍，发现VD患者中睡眠障碍性呼吸表现较失眠、EDS等表现更为频繁。

2.3.4额颞叶痴呆：目前关于额颞叶痴呆与睡眠之间的研究较少。Bonakis等[44]的研究认为，额颞叶痴呆的睡眠问题可能较AD患者的睡眠问题出现更早，主要表现为失眠、睡眠片段化和日间过度嗜睡[8]。

总之，不同类型痴呆与睡眠之间的关系尚需要进一步研究探讨，以期更好地治疗或调整睡眠障碍，以延缓痴呆的发生与发展。

综上所述，越来越多的证据支持睡眠与认知功能之间存在着相关性，睡眠受损可以导致不同认知领域水平的下降。与认知水平正常的人群比较，已经出现认知功能障碍的患者其睡眠表现有所不同。目前睡眠与认知受损的相关性研究较少，至于是否有睡眠因子可以评估认知功能障碍或睡眠障碍的发展风险，或睡眠障碍能否作为认知功能障碍的早期标志还有待明确。而且，未来需要借助更先进的辅助检查方式以记录与睡眠障碍相关的生物学改变，并进行长期随访，以期寻找更具针对性的治疗方式，通过改善睡眠防御认知功能障碍，及早地进行关注及干预。