儿童腹型紫癜病因和发病机制的进展

杨晓蕾， 白雪， 王海

过敏性紫癜是儿童期最常发生的全身血管炎，主要以小血管炎为病理改变的全身综合征。过敏性紫癜临床表现为非血小板减少性可触性皮肤紫癜，伴或不伴腹痛、胃肠出血、关节痛、肾脏损害等症状。多数呈良性自限性过程，但也可出现严重的胃肠道、肾脏及其他器官的损伤[1-2]。腹部阵发性绞痛、呕吐、便血等是儿童腹型过敏性紫癜的常见表现，51%～74%的过敏性紫癜患者可能出现消化道症状，症状严重的可出现肠套叠、肠坏死、肠穿孔等危急并发症[3]。既往研究认为，腹型紫癜病理上属于IgA介导的系统性微小血管炎[4]，血管炎引起急性内脏平滑肌缺血性损伤导致内脏平滑肌运动障碍可能是导致腹型紫癜消化道表现的机制。但近年的一些研究成果显示腹型紫癜的病因和发病机制较为复杂，现综述如下。

1 腹型紫癜的影像学表现

高频超声检查过敏性紫癜腹型紫癜，提示急性期患儿存在肠壁肿胀(肠管增厚)以及肠壁内小血管流速的改变，且急性期过后上述症状消失。诸多临床研究表明以上征象有较强的特异性[5-6]和敏感性(50%～100%[7])。随着儿童消化内镜检查的普及，腹型紫癜患者越来越多开展了上消化道腔镜检查，腔镜揭示腹型紫癜引起的胃肠黏膜损伤好发于胃及十二指肠的第二部分(降部)以及末端回肠[8-10]。镜下表现形式多为黏膜弥漫性充血水肿，广泛多发糜烂、溃疡、出血，尤其是黏膜类似于皮肤紫癜改变的出血点比较特异，典型表现是密集程度不同的紫红色黏膜疹，而病变间的黏膜可表现正常[11-13]，胃镜检查不仅对于腹型 HSP诊断有极大的价值，且能够明确 HSP患儿的胃肠道黏膜的病变严重程度，更对治疗有指导作用。

综上所述，消化道小血管炎性反应造成血管通透性增加，产生细胞液外渗、间质水肿，肠管壁增厚、肿胀、蠕动紊乱，这些胃肠道黏膜的损害，是导致腹型过敏性紫癜患儿产生腹痛症状的原因[3，14]。所以针对胃肠黏膜损伤的治疗应引起临床医生的重视。

2 肠道的屏障功能受损

肠道不仅具有消化吸收功能，还具有重要的屏障功能，对机体起着保护作用，避免肠道有害物质侵入机体。目前对于评价肠黏膜屏障功能的指标尚有争议，较为公认的有血浆二胺氧化酶、D-乳酸的测定等。二胺氧化酶是人类和所有哺乳动物肠黏膜绒毛上皮细胞中具有高度活性的细胞内酶，以空、回肠活性最高，存在于小肠黏膜绒毛上层内的二胺氧化酶能反映小肠的结构和功能状况，血浆二胺氧化酶增高提示存在肠屏障的破坏[15]。

高晓琳等[16]通过对过敏性紫癜患儿血浆二胺氧化酶、D-乳酸及内毒素测定结果比较的研究指出血浆二胺氧化酶、D-乳酸及内毒素不仅可以反映黏膜受损和功能改变，也可以反映黏膜受损后的修复过程情况。过敏性紫癜患儿存在肠黏膜屏障功能损伤，且以有消化道症状的过敏性紫癜患儿损伤较为明显。

3 腹型紫癜肠道微生态改变

肠道内双歧杆菌和肠杆菌数量的比值(B/E值)最早是由荷兰学者van der Waaij等[17]提出作为评价肠道微生物定植抗力的指标。罗文等[18]对过敏性紫癜患儿肠道菌群变化的研究中指出腹型紫癜患儿的乳酸杆菌、双歧杆菌含量明显低于健康儿童，并且低于无消化道症状过敏性紫癜患儿，然而无消化道症状的过敏性紫癜患儿肠道中的乳酸杆菌、双歧杆菌含量与健康儿童之间并无统计学差异。肠道中菌群失调时，生物屏障作用减弱，另一方面促进了过敏性紫癜消化道症状的发展。

4 幽门螺杆菌感染

幽门螺杆菌感染已被证实与慢性胃炎、消化性溃疡等胃肠道疾病的发生或复发有直接关系。近年来有关腹型紫癜合并幽门螺杆菌感染的研究报道逐渐增多，探讨腹型紫癜的发生与幽门螺杆菌感染的关系亦是研究的热点。相关文献中最早的是1995年德国的Reinauer等[19]报道1例21岁女性过敏性紫癜患者存在幽门螺杆菌感染相关性慢性萎缩性胃炎，其根除幽门螺杆菌治疗后皮肤紫癜临床症状消失。2012年Xiong等[20]对我国儿童幽门螺杆菌感染与过敏性紫癜是否有关的荟萃分析中指出：在我国过敏性紫癜患儿特别是在腹型紫癜的患儿中筛查幽门螺杆菌感染的必要性。根除幽门螺杆菌疗法可减少过敏性紫癜患儿的复发。然而需要在不同的人群和地区进行进一步的机制和临床研究，以确认根除幽门螺旋杆菌与过敏性紫癜儿童关联和影响。王秉慧等[21]的研究中对其院36例腹型紫癜患儿及32例非腹型过敏性紫癜中的16例进行胃、十二指肠内镜检查并行快速尿素酶试验，幽门螺杆菌检查阳性率为58.3%，反复发作16例中幽门螺杆菌阳性率为81.3%，并得出结论腹型过敏性紫癜的发病及反复发作与幽门螺杆菌感染有关。张小飞等[22]对其院23例腹型过敏性紫癜患儿行胃镜检查及幽门螺杆菌检测，胃黏膜病变检出率100%，血幽门螺杆菌阳性率是56.52%。胃镜取活检组织幽门螺杆菌检出率是69.57%，也指出幽门螺杆菌可能为腹型过敏性紫癜病情反复发作的主要病因。

对于幽门螺杆菌引起腹型紫癜的原因，可总结为以下内容：胡伏莲[23]认为，幽门螺杆菌感染后损伤胃肠黏膜，削弱胃肠黏膜屏障功能作用，增加机体与消化道内过敏原(食物、药物、病原体包括幽门螺杆菌本身等)的接触机会，放大过敏反应程度进而使过敏性紫癜发生率增加。幽门螺杆菌的代谢产物如细胞毒素相关蛋白、空泡毒素、热休克蛋白60等致病因子会刺激机体产生异常免疫反应[24]。

据以上资料分析，幽门螺杆菌感染可能是引起或加重腹型紫癜等原因。不过对于二者之间是致病因素还是协同作用并不清楚，要确认其二者的关系有待于进一步的研究来证实。

5 寄生虫感染

随着人们生活水平的提高、饮食卫生观念的转变，越来越多的人们开始注重饮食卫生健康问题，因此现代临床寄生虫病较20世纪有较明显降低[25]，但土源性线虫病(蛔虫、鞭虫、钩虫、蛲虫)感染又出现增多趋势。土源性线虫病主要流行于热带、亚热带及温带地区的发展中国家，WHO将其定义为一种被忽视的热带病，是一个最常见的公共卫生问题[26]，在我国尤其是农村地区广泛流行，是严重危害人民群众身体健康、影响社会经济发展的重要寄生虫病。此外一些本不被重视的人兽共患寄生虫病，如弓形虫病、隐孢子虫病等与艾滋病有关的原虫病，在欧美一些发达国家开始流行[27-28]。

肠道寄生虫感染引起腹型紫癜病例近年来报道较少：2014年王先文等[29]报道2例反复发作过敏性紫癜患者(1例伴有腹部不适)在抗寄生虫治疗前虽经多种药物治疗，皮疹始终多次反复。2013年Tutanc等[30]对于1例类固醇治疗的紫癜患儿30个月的随访中发现，复发时该患儿的粪便分析中检测出人芽囊原虫，以此提出人芽囊原虫与腹型紫癜相关。

近年来，我国土源性线虫发病率仍然居高不下：2005年原卫生部公布的全国人体重要寄生虫病现状调查结果显示：全国土源性线虫感染率为19.56%，推算感染人数达1.29亿[31]。2006～2010年全国设置了22个土源性线虫病国家监测点，采用改良加藤厚涂片法(一粪三检)检查蛔虫、鞭虫和钩虫卵，3～12周岁儿童加做透明胶纸肛拭法检测蛲虫卵。结果显示年度土源性线虫感染率依次为20.88%、18.93%、16.59%、13.30%和11.25%；土壤人蛔虫卵检出率依次为37.10%、29.55%、25.93%、31.25%和24.42%；相关性分析显示土壤人蛔虫卵检出率与人群蛔虫感染率成正相关(r=0.90，P<0.05)；儿童和青壮年依然是高感染人群[32]。

多地蔬菜的寄生虫采样的研究均表明食用蔬菜是人类感染寄生虫的一个重要途径：2004～2005年区继军等[33]对广州的调查结果显示，所调查蔬菜中人体寄生虫卵总检出率为21.37%，不同调查点中，蔬菜种植园的检出率最高，为36.47%。2011～2012年王恒鹏等[34]对扬州当地13个品种计130份生鲜蔬菜作现场采样，统计各类虫卵检出率和各种蔬菜的检测率，结果表明：蛔虫卵检出率为13.85%，鞭虫卵检出率为3.08%，钩虫卵检出率为1.53%，蔬菜总检出率达到21.54%，尤其是香菜的检出率高达70%。

结合我国国情分析导致土源性寄生虫流行的可能因素：近年来为减少化肥的使用，种植蔬菜普遍使用人、牲畜的粪便或未充分处理的污泥作为农作物肥料，当人直接接触这种土壤，或食用在其上种植的农作物时，感染了寄生虫[35]。

此外，粪便寄生虫的检验方法选择不正确，也是一个非常普遍的问题。2016年樊永慧[36]分别以饱和盐水漂浮法、直接镜片法、清水沉淀法、饱和柠檬酸钠溶液对1 088例粪便标本进行寄生虫卵进行检查，发现检出率差异较大(27.8%，17.0%，32.7%，42.0%)，尤其是蛔虫卵的检出率(0%，3.0%，18.9%，25.0%)差异更大，其原因为未受精的蛔虫卵比重为1.210～1.230，相当于饱和盐水的比重。鉴于人们对寄生虫病的危害不够重视，甚至实验室操作人员操作不规范、经验不足，对于寄生虫检验方法选择不正确，故实验室检查假阴性可能性极大。

因此临床工作中应重视对腹型紫癜患儿的寄生虫相关检查，检查时尽量选取改良加藤厚涂片法，对于疑似病例及时予以驱虫治疗。

6 食物不耐受

食物不耐受与多种慢性病有关，可累及消化、皮肤、神经、心血管等全身多个系统，其中以消化系统最为常见[37]。胃肠黏膜免疫系统是由多种免疫细胞、免疫因子共同构成的复杂网络体系，并与肠神经系统相互作用。其中任何一个环节改变，都会导致免疫平衡被打破。免疫不相容可能是食物不耐受的发病机制之一[38]。在具有高度抗原性的肠腔环境中，肠道黏膜免疫系统不断与来自外界的食物抗原、宿主正常菌群及病原微生物相互作用，胃肠道环境自稳有赖于免疫耐受与免疫激活相互制约。与IgE介导的速发型食物过敏反应不同，IgG介导的食物不耐受属迟发性反应，常由多种食物引发，特异性IgG抗体与食物颗粒形成免疫复合物后可引起肠道及全身多组织炎性反应。食物不耐受与胃食管反流、炎性肠病、肠易激惹综合征等疾病关系密切[39-40]。

刘凡[41]经临床试验得知腹型过敏性紫癜患儿中食物特异性IgG抗体阳性率明显高于健康对照组和单纯性过敏性紫癜组儿童，多数患儿存在3种及以上食物不耐受，提示食物不耐受在儿童腹型过敏性紫癜发病中起到重要作用，证实食物特异性IgG与儿童过敏性紫癜之间存在明显相关性，且通过限制不耐受食物可有效改善腹型过敏性紫癜患儿的治疗效果。

李明静等[42]在对于腹型紫癜患儿的研究中发现首发组特异性食物IgG阳性率达63.3% (19/30)，复发组阳性率达94.4%(34/36)，对照组阳性率仅为18.8%(6/32)，提出食物不耐受与腹型过敏性紫癜的首发及复发均具有相关性。

随着环境及饮食结构的改变，食物不耐受的发病率逐年升高。食物不耐受的机制虽还不明确，但其影响却是显而易见的，特别是与儿童腹型紫癜的关系更是错综复杂。因此有必要继续深入研究食物不耐受相关机制及其在消化性疾病等全身系统并发症中的定位，进一步完善诊疗手段，为患者制定个体化、合理性的饮食建议。减少不耐受食物继续在体内形成新的免疫复合物，避免让不适宜的食物持续损伤机体及可控制疾病的持续发展，继而明显提高儿童的健康和生活质量，减少腹型紫癜的复发率。

儿童腹型紫癜在皮肤病变未出现之前，其临床症状、体征极易与其他腹痛性疾病相混淆，早期很难作出诊断。但胃镜、超声所见均有特异性，可直观发现胃肠道的病变，有助于早期诊断。本文虽阐述了与腹型紫癜相关的多种因素，但仍需进一步探索致使腹型紫癜产生的相关因素及机制，使单纯性过敏性紫癜患儿避免接触诱发因素及腹型紫癜患儿除去相关危险因素，亦可指导临床用药治疗方案，减少腹型紫癜患儿复发率，改善预后。

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