发作性睡病的最新研究进展

景珊 孙威

发作性睡病(Narcolepsy)是一种慢性神经系统疾病，以严重的不可抗拒的白天嗜睡和睡眠异常-唤醒模式作为其最重要特点，分为两型：1型即Hcrt缺乏综合征，既往称为猝倒型发作性睡病(Narcolepsy with Cataplexy)，以脑脊液中Hcrt-1水平显著下降为重要指标；2型，既往称为非猝倒型发作性睡病(Narcolepsy without Cataplexy)，通常脑脊液中Hcrt-1水平无显著下降。发病年龄可能是基因决定的，发病年龄较早(年龄<27岁)的有发作性睡病阳性家族史的患者在猝倒发作时表现较为严重[1]。本研究现就本病的近些年来的最新研究进展做一综述。

1 病 因

人类发作性睡病与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)具有高度相关性。超过98%的1型患者携带HLA-DQB1*06:02，部分2型患者中也有携带，研究发现此基因可使得发病风险升高200倍[2]。虽然HLA-DQB1*06:02是最强的易感遗传因子，但是这个基因的作用必须考虑其多态性与其协作基因，以便解释发作性睡病伴随的如恐慌症和自闭症等症状的发生[3]。很多研究都提出发作性睡病和免疫相关。Ollila等[4]认为HLA-DQB1*06:02阳性者常伴有HLA-DQA1*01:02阳性，上述基因产物形成一种特殊异源二聚体，可以将抗原呈递给辅助性T细胞(Th，也称为CD4+T细胞)受体从而致病，然而近些年Bernard-Valnet等[5]研究显示CD8+T细胞介导的杀伤能引起发作性睡病，Hartmann等[6]发现发作性睡病患者表现为CD4+和CD8+T细胞多方面的免疫激活，主要由B细胞支持细胞因子水平升高所支配。此外，发作性睡病患者的T细胞显示促炎性细胞因子IL-2和TNF的产生增加，虽然仍然无法确定自身免疫过程是否是原发性或继发性发作性睡病中食欲素缺乏的明确机制，这些研究结果提示这种疾病的发病机制是一种炎症过程。

2009～2010年大流感以后Tesoriero等[7]对甲型 H1N1病毒感染和疫苗接种对发作性睡病的诱发因素的流行病学研究发现，甲型H1N1流感病毒诱发嗜睡发作，2015年Journal of autoimmunity杂志发表文章显示流感病毒核蛋白含量较高的灭活疫苗如Pandemrix在接种后的表位可通过分子模拟的方式诱生下丘脑泌素受体2的抗体，该抗体可干扰下丘脑泌素的信号转导，造成发作性睡病的发病率增加[8]。

另外，有研究表明发作性睡病可能与遗传因素有关，尤其为发病年龄较早患者[9]，发作性睡病呈散发倾向，但也不少存在家族遗传[10]，同时研究也表明发作性睡病与环境密切相关[11]。

2 发病机制

1998年发现食欲素的是一对兴奋性神经肽激素的合称，包括食欲素A和食欲素B，由下丘脑摄食中心分泌的与刺激摄食相关，故替代了以前的下丘脑分泌素1和下丘脑分泌素2[12]。发作性睡病的核心病理机制是下丘脑食欲素神经元丧失，这条通路向上参与上行激活系统，可影响大脑皮层的兴奋，向下调节延髓的运动输出，情感诱发猝倒涉及脑干神经通路的异常调节及高级神经情感中枢(如杏仁核)的参与，推测情感刺激内侧前额叶皮质后作用于杏仁核，杏仁核信号输出抑制脑桥被盖区核团继而抑制脊髓运动神经，此通路对肌肉张力的调节是猝倒发作神经环路主要病理基础[13-14]。

3 临床表现

发作性睡病临床主要表现为白天过度嗜睡、发作性猝倒、睡眠瘫痪、睡眠幻觉四大症状，称临床“四联症”，其他常见症状包括睡眠周期性肢体运动、记忆力下降、攻击行为和精神症状等[1]。白天过度嗜睡表现为白天难以遏制的困倦，儿童比成人睡眠时间更长，但由于日间过度嗜睡在正常儿童中高达百分之十五，因此缺乏诊断特异性[15]。猝倒发作常由情感诱发后表现为局部骨骼肌无力[16]，也有儿童表现为发作时言语表达含糊[17]。睡眠瘫痪表现为发作性肢体活动不能，常发生在早晨睡醒后发作时意识清楚，可自行缓解，没有记忆障碍，多伴有情绪障碍发作[18]。睡眠幻觉不同于精神病患者的幻觉，患者能对幻觉存在自知性，睡前幻觉发生在由觉醒到睡眠的过渡阶段，觉醒前幻觉发生在醒来时。睡前幻觉常表现为幻听、幻触、幻嗅。其他常见症状包括睡眠周期性肢体运动、攻击行为和精神症状等。在不同的人群和文化背景下发作性睡病的临床描述可能有不同[19]。

4 实验室检查

推荐在睡眠实验室进行标准的夜间多导睡眠图检查(nocturnal polysomnogram,nPSG)，并于第2 d日间行多次小睡潜伏期试验(multiple sleep latency test,MSLT)[1]。建议监测前2周停用存在影响睡眠结果的药物，保证检查前1周规律的睡眠作息时间，成人至少6 h以上，儿童时间更长。检查前1周开始记录睡眠日记和体动记录仪。nPSG可排除其他潜在的导致日间嗜睡的原因，nPSG可表现为夜间睡眠片段化，浅睡眠增加，提前进入REM期等表现。MSLT常在第2 d进行来评估嗜睡程度和入睡期REM睡眠起始时间。尽管儿童的诊断标准不确定，但MSLT仍然是儿童发作性睡病诊断的金标准[20]。

基因亚型测定对于发作性睡病来说是一种新方法，睡眠障碍往往是复杂的疾病，多种基因和环境因素相互作用，导致表型不同[21]。Cingoz等[22]在2014年发表的研究中提示HLA-DQB1*06:02的存在可能是发作性睡病患者猝倒的预测指标，因此可以作为一个额外的诊断标记物;之后在2016年Vrana等[23]研究发现DQB1*03:01也可以导致发作性睡病，但影响力很弱。保护性基因包括 DQB1*06:01、DQB1*05:01、DQA1*01和DQB1* 06:03，80%～98%的1型患者中HLA-DQB1*06:02阳性，2型患者中HLA-DQB1*06:02很少出现。然而HLA-DQB1*06:02仅仅与猝倒相关性得到证实，发作性睡病中的其他临床表现的相关基因仍有待研究。

脑脊液中Hcrt-1水平的降低与发作性睡病1型显著相关，在Lopez等[24]的最新研究发现伴有猝倒发作的发作性睡病患者中随着时间的变化脑脊液中的Hcrt-1水平也在不断变化，这也说明Hcrt-1可以作为CSF中的一种标记物，用于早期免疫疗法试治疗后食欲素神经元的潜在损失的监测指标。

嗜眠发作严重程度评分(Narcolepsy Severity Scale, NSS)用以评估1型发作性睡病病情的严重程度和后果的症状，量表中的15个项目用来评估白天过度嗜睡、猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪等临床表现的发作频率和严重程度。NSS可以视为发作性睡病症状监测和优化嗜睡症量化管理可靠和有效的临床工具[25]。猝倒严重程度评估量表(cataplexy severity rating score,CSRS)根据不同临床表现分为1～3级猝倒严重程度[26]。

越来越多的神经影像学研究逐步展开以通过对发作性睡病患者大脑无创性研究来发现其中相关的神经结构，其中通过体素形态测量学分析(VBM)、MRI和弥散张量成像(DTI)等方式对大脑结构进行研究。多项研究发现用VBM技术发现发作性睡病患者脑灰质存在局部减少，最常见的是下丘脑区域[27]，在双侧丘脑、额颞区出现灰质减少[28]。在特发性发作性睡病患者的常规MRI扫描中观察不到的广泛的微结构白质改变如在下丘脑、中脑、脑桥微观结构的变化，可以用DTI观察到。延髓变化与下丘脑增食欲素系统的干扰及其投射到中脑和脑桥调节REM睡眠区一致[29]。

5 治 疗

对于发作性睡病的患者现在尚无明确治疗方法可以完全缓解患者的主要症状，尤其对于1型发作性睡病的患儿来说行为治疗与药物治疗同样重要[30]。告知患者及家人家庭支持及减少患者诱发因素的健康教育的重要性[31]，晚上充足的优质睡眠和15～20 min的午睡可以缓解日间嗜睡[32]。

大部分患者仍然需要服用药物控制疾病的发作，主要为控制猝倒发作及治疗日间过度睡眠。

控制猝倒发作的药物有①羟丁酸钠：是一种γ-氨基乙酸(GABA-B)受体激动剂和γ-羟丁酸(GHB)受体激动剂，羟丁酸钠对发作性睡病的一线治疗，能非常有效地改善睡眠结构，减少EDS和发作性睡病患者猝倒的发作频率[33]，Bogan等[34]研究发现在大多数服用羟丁酸钠的患者在2个月后症状控制才能达到稳定状态。常见的不良反应包括头晕、体重下降、情绪障碍，可能会导致呼吸困难，与中枢神经系统抑制剂包括酒精类物质合用时可能会导致死亡[19]；②抗抑郁剂：文拉法辛、氟西汀，其中文拉法辛为选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂，氟西汀属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，都能抑制REM期睡眠，从而减少猝倒发作。文拉法辛还可抑制去甲肾上腺素的再摄取，相比之下成为最佳选择[35]，同时针对不同患者的个体化治疗会显示出更加有效的治疗效果[36]。

治疗日间过度嗜睡的药物有①莫达非尼：为治疗发作性睡病的一线用药，以增加细胞外多巴胺的浓度，从而促觉醒，但确切机制不明[37]；莫达非尼在改善成人嗜睡尤其在保持清醒测试中有突出改善[38]；由于其潜在的不良反应，幼儿对于莫达非尼的使用仍属于超说明书用药，也有文献总结说明莫达非尼是治疗儿童发作性睡病有效且安全的治疗药物，但是目前仍缺乏大量的随机双盲研究来进一步证实[39]；②哌托生特(pitolisant,Pit)：口服组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂，Dauvilliers等[40]研究Pit与莫达非尼在发作性睡病的双盲研究中提示Pit与莫达非尼相比非劣效性，同时耐受性及不良反应优于莫达非尼，提示进一步研究可明确Pit可能为嗜睡症患者提供新的疗法。

另外，在发作性睡病的小鼠模型中将食欲素的基因转移到替代神经元可以成功改善症状；杏仁核通路是治疗猝倒发作性睡病的潜在策略[41]

6 结束语

综上所述，探索发作性睡病基因表型及相关抗原对hcrt 神经细胞免疫攻击的机制，以便更好地了解T细胞介导的自身免疫程序，为发作性睡病机制的明确及疾病的新治疗策略提供更多可能，同时期待有更多的多中心研究可以更好地为发作性睡病提供新的治疗途径，进一步探索HLA和hcrt在疾病中的作用，为发作性睡病的治疗提供有效的个体化治疗方案。

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