重症急性胰腺炎早期肠内营养支持研究进展

孔凡美，王玉玲

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是指多种病因引起的胰酶激活，继以胰腺局部炎症反应为主要特征，伴或不伴有其他器官功能改变的疾病。临床上大多数患者病程呈自限性，但仍有20%～30%的AP发展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）[1]。SAP是临床常见的一类急腹症，起病急，进展快，临床病理和变化复杂，早期即可发生SIRS、MODS、病死率高达20%～30%[2]，更有研究指出，重症急性胰腺炎的病死率较高，可为36%～50%，如后期合并感染则病死率更高[3]。SAP患者机体处于高分解、高代谢的状态，脂肪动员、蛋白质分解、糖异生增强，胰岛素抵抗以及机体免疫力下降，常伴有严重的代谢功能紊乱，机体处于负氮平衡状态[4]。给予SAP患者适当且充足的营养支持，改善患者的营养状况，对于临床预后起着十分重要的作用。

1 SAP发病机制及进行早期肠内营养的必要性

SAP的发病机制有胰酶自身消化、炎性因子反应、氧化应激反应、肠道细菌移位、一氧化氮作用、胰腺腺泡细胞的凋亡等。近年来，有关SAP的肠道菌群移位引起的肠源性感染，肠黏膜屏障功能障碍引起临床广泛的重视。肠道是人体的四大细菌库之首，正常情况下肠道菌群受到肠道屏障（肠黏膜屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物学屏障共同构成）的阻隔，难以突破黏膜易位到肠外组织。发生SAP时，肠壁血液灌注下降，肠道运动功能障碍和细菌过度生长，肠黏膜缺血再灌注引起其通透性增高，局部和全身免疫力下降。这些机制综合作用造成肠道菌群及内毒素可能通过血液循环、淋巴系统、直接进入腹腔，通过胆道和胰胆管逆行感染等途径发生易位，进一步刺激已经活化的巨噬细胞产生过量炎性因子，对胰腺等脏器形成二次打击，引起胰腺组织继发感染，导致全身炎症反应综合征，严重者可出现多器官功能衰竭，严重影响患者的临床预后[5]。

在过去的几十年里，“让胰腺休息”曾是SAP的主要治疗原则，以此来抑制胰酶的分泌，使肠道休息。然而，临床研究证实，长期禁食与完全胃肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）治疗方法可引起肠道肠道细菌和内毒素的移位 ，导致肠黏膜的萎缩和肠免疫屏障的破坏,从而引起继感染性并发症的发生增加，导致SAP的发病率与病死率上升[6]。肠内营养（enteral nutrition，EN）是指经消化道给以较全面的营养素[7]。EN更符合正常生理，可防止长期禁食所引起的肠黏膜萎缩，促进维护黏膜修复，防止发生肠黏膜功能障碍导致的肠源性内毒素血症对全身造成“第二次打击”和肠道细菌移位导致的能维护肠功能，保护肠黏膜屏障，减少肠道细菌和内毒素移位导致的继发感染，有效减少体内炎症因子的分泌，改善患者的营养状态，是解决PN合并感染及肝脏功能损害的有效手段[8]。2012年，由美国、欧洲、日本、中国的专家达成国际共识[9]，对于轻、中度的AP，没有必要进行营养支持治疗，但对于SAP患者必须进行营养支持治疗，且EN优于PN，在EN有禁忌或患者不能耐受的情况下，才选择PN。由国际胰腺炎学会与美国胰腺炎学会发布的AP早期管理指南[10]同样指出，强烈建议SAP患者需要营养支持时优先选择EN。有研究报道，在SAP发病72 h之内，肠通透性增加，肠黏膜的屏障功能遭到破坏[11]。Iqbal等[12]研究指出，在发病24 h时到发病48～96 h，胰腺感染的发生率从33%上升到75%。众多研究表明，早期肠内营养（early enteral nutrition ，EEN）可以通过维持肠黏膜屏障功能、胃肠道正常的结构和生理功能、减少细菌和内毒素的移位、防止肝内胆汁淤积等，有效改善SAP的临床结局[13-14]。 因此，对于SAP患者经初步液体复苏，血流动力学和内稳态稳定后，应尽早给予肠内营养支持。

2 早期肠内营养的介入时机

至今关于SAP早期肠内营养的介入时机仍然是一个争议的话题。Petrov等[15]将入院72 h之内的72名SAP患者随机分为TPN组与EN组，研究表明EN可降低胰腺感染、多脏器衰竭及病死率。Sun等[16]的研究表明，在SAP患者入院48 h之内开始肠内营养，可调节患者的免疫，阻止免疫抑制的发生，改善临床结局指标，但并不能影响SAP患者的病死率。有meta分析[17]指出，入院48 h之内开始肠内营养，可减少导管相关性感染并发症、胰腺感染、高血糖的发生，并且能够缩短住院时间，降低患者的病死率，但是对肺部并发症的影响无差别 。另有基于12项随机对照试验的证据总结[18]指出，在患者入院的24 h之内开始肠内营养较24～72 h之内开始肠内营养，可显著降低患者的病死率，但是在胰腺感染、器官衰竭、高血糖、导管相关性感染等并发症方面并无差别。还有研究[19]指出，在患者入院72 h之内开始肠内营养，可减少SAP患者胰腺感染并发症、多脏器功能障碍综合征的发生，降低患者的病死率。陈素梅等[20]研究表明，在入院24 h后开始肠内营养可降低患者的感染、器官衰竭及病死率，入院48 h内开始肠内营养可降低中转手术治疗、病死率和器官衰竭的发生率。欧洲肠外肠内营养学会临床指南[21]推荐，入院24 h内进行肠内营养的介入。美国肠外肠内营养学会临床指南[22]推荐，48 h之内开始肠内营养。2013年中国急性胰腺炎指南推荐，48 h之内开始肠内营养[1]。

3 早期肠内营养的置管途径

肠内营养的置管方式主要有经鼻空肠置管、鼻胃管、内镜下经皮空肠造瘘和手术空肠造瘘置入导管。最近还有报道，在床旁可通过电磁导航系统成功放置鼻空肠营养管[23]。鼻胃管与鼻空肠营养管是较常用的SAP早期肠内营养的置管途径，鼻胃管与鼻空肠管有效性比较的研究表明，二者无显著差别。有meta分析[24]指出，鼻胃管对于90%的SAP患者是有效的。也有meta分析[25]指出，经鼻胃管与鼻空肠管对SAP患者进行肠内营养是同样安全并且可耐受的。而2013年中国急性胰腺炎诊治指南推荐，经鼻空肠管为最佳置入途径[1]。推荐鼻空肠管为SAP的最佳置入途径，原因为SAP的主要病理基础是胰酶对胰腺的自身消化，十二指肠黏膜释放促胰酶素是刺激胰酶分泌的主要激素，促胰酶素同时刺激胆囊收缩排出胆汁，激活胰脂肪酶。距幽门越远,食物分解物刺激肠黏膜释放促胰酶的量分泌越少。空肠内输注中性要素饮食对胰腺分泌无明显影响，但同样成分的要素饮食，在PH降至3.5时，则表现出强烈的胰腺刺激作用。胃内输注要素饮食亦明显促进胰腺的分泌，这是由于胃酸和胃泌素分泌增多，进而导致胰泌素和促胰酶素分泌增多，刺激胰酶大量分泌。因此，经空肠给予要素饮食可避免头、胃、十二指肠三相的胰腺分泌刺激，使胰腺保持静止修复状态，更符合胰腺炎治疗的生理要求[26]。

4 早期肠内营养制剂

现代肠内营养制剂的类型分为要素膳、非要素膳、组件膳、特殊配方膳四类，其中 SAP早期肠内营养最常用的是无需消化即可直接吸收或接近直接吸收的要素膳，如百普力、百普素等，患者耐受的情况下再改为整蛋白型制剂如能全力、能全素等。2008 年， Petrov等[27]提出了生态免疫营养的概念，即在普通EN的基础上补充具有一定药理作用的营养素（如谷氨酰胺），以此来刺激免疫细胞，增强细胞免疫功能，调节细胞因子的生成与释放，减轻过度炎症反应。在免疫治疗的基础上，增加以益生合剂为主的生态制剂来增强营养支持的效果减少与 EN 有关的并发症及降低感染率，改善预后。有Meta分析[28]指出，使用含有免疫营养素的膳食较普通膳食对于改善AP患者的免疫功能并无差别。有研究ω-3脂肪酸对于AP患者有益性的meta分析，纳入8项RCTs，结果表明ω-3脂肪酸对降低AP患者的病死率、感染并发症的发生率及缩短住院时间是有益的，尤其是在使用PN途径时，仍需要大量的RCTs来阐明ω-3脂肪酸以EN或者PN的途径在AP患者治疗中的效果[29]。王春亚等[30]系统评价益生菌联合早期肠内营养对SAP效果，结果显示益生菌联合早期肠内营养可以降低SAP的感染与死亡风险，并且降低住院花费，缩短住院时间。张俊烁等[31]的研究显示，益生菌联合早期肠内营养治疗可通过维持 Th17 /Treg 细胞平衡及提高体液免疫能力，增强重症急性胰腺炎患者的肠道免疫功能。周瑞祥[32]研究显示谷氨酰胺联合早期肠内营养可以改善重症急性胰腺炎患者营养代谢和免疫功能，促进消化道功能的恢复，阻止细菌和内毒素的移位，减少炎性反应，其作用要优于单纯肠内营养。殷景远等[33]的研究表明，酪酸梭菌活菌散联合肠内营养可降低血IL-8、CRP 和淀粉酶水平，缩短腹痛和腹胀持续时间、腹部压痛持续时间、血淀粉酶异常持续时间、发热持续时间、住院时间，减少住院费用，但病死率无明显差别。有系统评价[34]结果表明，与肠外营养及肠外营养联合肠内营养治疗SAP相比，大黄联合肠内营养能够缩短患者腹痛缓解时间、肠道功能恢复时间、平均住院时间。

5 早期肠内营养的供给方式

肠内营养的供给方式分为一次投给、间歇重力滴注和连续输注3种，应根据肠内营养的配方、喂养管的类型、管尖端的位置、营养支持的力度及胃肠道的功能选择投给方式。一次性输注适用于喂养管尖端在胃内且胃排空良好者，其优点是接近一日三餐的饮食习惯和生理状态,每次投给的量为100～300 mL, 在5～15 min内推注完成。间歇重力滴注是将输液管与EN管连接,借助重力的作用缓慢滴注,250～500 mL/次，速率30 mL/min,持续30～60 min/次,4～6次/d，其优点是输注简便,患者有较多的下床活动时间,并类似正常膳食的时间间隔。连续输注适用于喂养管尖端位于十二指肠或空肠的危重患者[35]。为了避免高渗营养液所致的容量和渗透作用引起的急性肠扩张、倾倒综合征、腹胀和腹泻,临床上多采用输液泵匀速输注,初速为20～30 mL/h,若能耐受，可逐渐加量至100～120 mL/h,每输注4～5 h，暂停1～2 h,使肠道得到适当的休息。临床实践表明，连续性经泵滴注时，营养素吸收较间歇性输注效果明显，胃肠道不良反应少。应从低浓度、低容量开始，滴注速率与总用量应逐日增，不足的热量与氮量由静脉补充[36]。欧洲和美国肠外肠内营养学会在指南中均推荐，SAP患者使用肠内营养输液泵，恒温下匀速输入可显著降低反流、误吸、腹胀与吸入性肺炎的发生率。

6 小结

早期肠内营养作为SAP疾病治疗的手段之一，不仅可以改善患者的营养状态，减少炎症反应，增强患者的免疫功能，而且能够维持并且恢复肠道的功能，保护肠黏膜屏障功能，减少肠道菌群的移位，防止肠源性毒素对全身造成“第二次打击”，减少胰腺感染、多脏器功能障碍等并发症的发生，降低病死率，对疾病的发展进程与临床预后发挥着积极作用。但目前对于SAP患者早期肠内营养的介入时机仍存在争议，未来需要更多的实验室研究与临床大样本的随机对照试验来确定SAP患者早期肠内营养的最佳启动时机，优化SAP早期肠内营养的治疗方案。

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