长期背根神经电刺激可有效治疗慢性神经病理性疼痛：一项真实世界、单中心临床研究

一、介绍

自1967年Shealy首次发表了刺激脊髓背柱使疼痛减轻的临床报告以来，脊髓电刺激(spinal cord stimulation,SCS)已广泛应用于慢性疼痛综合征的治疗，如复杂性局部疼痛综合征(complex regional pain syndrome,CRPS)、腰背部术后疼痛综合征(failed back surgery syndrome,FBSS)。且大量可靠的证据表明SCS的治疗效果要明显优于内科治疗、二次脊柱手术治疗和物理疗法。

但SCS也有一定的局限性，首先其无法完全覆盖身体上的一些特定区域（如腹股沟、上肢和躯干），其次对于某些病人来说，SCS产生的异常感觉范围太广，远远超出疼痛区域。周围神经电刺激(peripheral nerve stimulation,PNS)可以用来精确覆盖SCS难以涉及的区域，但它的缺陷在于需通过手术来探查病变的周围神经，且不能避开运动神经而选择性地刺激感觉神经，可能会造成不必要的肌肉颤动。背根神经电刺激理论上可以解决这些问题。因为其可将异常感觉局限于一个皮节区，提供更精确的镇痛范围，同时又保留了SCS的耐久性和易操作性。而且脊神经后根的刺激阈值要低于背柱，所以DNRS可延长刺激器的电池寿命，并减轻刺激所产生的副作用。

有关DNRS的临床研究近些年才出现。Weigel等对3位病人的前瞻性研究表明，DNRS均在植入后3个月内失效，但因样本量过小其结论并没有统计学意义。已有病例报告表明DNRS可成功治疗糖尿病神经病变，间质性膀胱炎及带状疱疹后神经痛。一项多中心回顾性研究证实背根神经节刺激可有效治疗慢性疼痛。DNRS不但具有与之类似的皮节特异性，且不需要专用电极，可覆盖多条神经根，还能够在术中与SCS互相转换，所以我们认为DNRS与背根神经节刺激相比具有一定的优势。尽管如此，目前尚未出现可靠的证据来证实DNRS的长期疗效，因此我们对2011年7月1日至2013年10月31日之间于本院接受DNRS或SCS治疗的病人进行了前瞻性研究。

二、研究设计

1.研究对象的纳入及排除标准

纳入标准：年龄在18周岁以上，药物治疗、心理治疗、物理治疗、神经阻滞等保守治疗无效，需行SCS或DNRS治疗者。排除标准包括无法操作SCS系统中的相关组件者、凝血障碍病史、精神疾病活动期或存在其他影响疼痛感知的因素、无法评估治疗结果、妊娠期或计划妊娠以及预期寿命少于一年者。

2.试验过程

在行永久植入术之前，首先进行为期3周的筛选测试，观察病人疼痛缓解程度，以及能否耐受刺激的副作用。视觉模拟评分减少50%以上，或生活质量有显著提升者可进行永久性植入，在测试电极摘除和行永久植入术之间需要至少2周的洗脱期。除电极位置外，两组病人的试验方案均相同。刺激方式的选择基于医生的临床评估和术中刺激测试的结果。

3.数据采集和分析

疼痛程度通过VAS评估；生活质量通过SF-36量表评估，并以加拿大量化标准计算总分。前瞻性评估的时间点分别为：筛选测试前，筛选测试期间，永久植入前，术后第3、6和12个月，此后每年一次。每组变量均进行单变量分析，以检验其与刺激方式的关联性。配对t检验用于连续变量分析，PearsonX2统计用于分类变量分析，Wilcoxon秩和检验用于非参数变量分析。对于分类变量，计算未校正优势比(OR)及95%可信区间(CI)，若四格表中至少有一个单元格的理论频数小于5，则通过Fisher精确检验得到P值。所有的统计学检验均以α = 0.05为显著性水平，并采用双尾P值。应用SAS®9.2 (SAS Institute,Cary,NC)统计学软件进行数据分析。

三、结果

1.研究对象

对132名符合纳入条件的病人进行筛选测试，行 DNRS 41例、SCS 82例、DNRS + SCS 9例。共有76位病人行永久植入术，其中DNRS 26例、SCS 47例，DNRS + SCS 3例。在随访期间，SCS组有3例、DNRS + SCS组有1例病人选择将永久植入装置拆除。由于DNRS + SCS组的样本量过小，所以我们未将其纳入后续的分析。DNRS组与SCS组病人的年龄、发病时间、性别比例、VAS评分以及就业率均无显著差异。疼痛部位被划分为上肢、下肢、腹股沟区（包括腹部）和其他部位（背部、胸部等）。疼痛诊断分为CRPS、FBSS、中枢性神经病理性疼痛、未特指的神经病理性疼痛和其他慢性疼痛（带状疱疹后神经痛、间质性膀胱炎、阴部神经痛及腰痛血尿综合征）。DNRS组病人的疼痛部位以上肢和腹股沟为主，诊断多为未特指的神经病理性疼痛。然而，在SCS组中65%的病人为下肢痛，且诊断为CRPS，FBSS和未特指神经病理性疼痛的例数相近。DNRS组与SCS组的电极放置部位也有明显差异，SCS组主要放置在胸椎区域，而DNRS组多在颈椎和腰椎区域。

2.疼痛缓解程度

DNRS组和SCS组术前的平均VAS评分分别为7.7 (95%CI 7.2-8.2,SD 1.4) 和7.7 (95%CI 7.3-8.0,SD 1.2)。12个月后，DNRS组的平均VAS评分降至4.4 (95%CI 3.1-5.7,SD 2.6)，SCS组的平均VAS评分降至3.6 (95%CI 2.7-4.4,SD 2.6)。在术后的连续评估中，两组病人的VAS评分较术前相比均有显著性差异，DNRS组与SCS组之间相比无显著性差异。我们用疼痛缓解程度来评估病人对治疗的反应，VAS评分降低＞ 50%为敏感，VAS评分降低30%～50%为部分敏感，VAS评分降低＜ 30%为不敏感。两组均有近一半的病人对治疗比较敏感，疼痛缓解＞ 50%（DNRS组47%，SCS组51%，两组间差异无统计学意义）。

3.次要结果

在对生活质量的术前评估中，两组病人的各项评分均明显低于正常值。12个月后两组病人的各项评分均有所提高，DNRS组病人在精神健康(P= 0.048)、情感职能(P= 0.04)，精力(P= 0.04)方面的改善程度高于SCS组，差异有统计学意义。12个月后两组体能总分的提升值相近，但DNRS组精神总分的提升值明显高于SCS组。

DNRS组与SCS组术前的每日吗啡等效剂量分别为158 (SD 258)和300 (SD 449)。12个月后，两组平均MEDD分别为DNRS 137 (SD 234)和SCS 259 (SD 482)。病人服用阿片类药物的剂量范围很宽泛，7例服用美沙酮镇痛的病人（SCS组6例，DNRS组1例）其平均MEDD甚至到达了1317（SD 715），这种极端值的存在可能会造成平均值的扭曲，使其不具有代表性，所以我们将MEDD的随访数据分为四类：从未服用止痛药物、剂量增加、剂量减少和剂量不变。DNRS组20位可了解到12个月后用药情况的病人中，从未服用镇痛药物者6例，剂量下降者11例（比术前平均减少67%），剂量增加者3例。在SCS组的35位病人中，未服用止痛药物者5例，剂量下降者16例（比术前平均减少70%），剂量无变化者3例，两组间差异无统计学意义。

术前两组病人的就业率分别为DNRS组28%，SCS组23%。术后12个月内，DNRS组有1/8的病人，SCS 组有2/15的病人恢复正常工作。两组病人对治疗均有极高的满意度，DNRS组为91% (10/11)，SCS组为100% (20/20)，且均表示愿意向朋友推荐该疗法。在临床疗效的总体评价中，两组得分均略大于2分（1分表示显著好转，7分表示严重恶化）。

4.并发症及翻修手术

在筛选测试阶段，最常见的并发症是局部感染和电极移位。行永久植入术后，脑脊液漏较为多见（DNRS组12%、SCS组15%）。DNRS组中31%的病人需要行翻修手术（12%行2次以上），SCS组为45% (21%行2次以上),两组间无显著统计学差异。常见的翻修原因为电极移位、调整异常感觉的覆盖区域、电极断裂或其他设备故障。

四、讨论

目前已有多项随机对照研究、回顾性研究和系统综述肯定了SCS的长期疗效。然而，在本试验之前尚未出现证明DNRS疗效的可靠证据。本研究证实了DNRS可以长期有效地缓解疼痛，提高病人生活质量，减少药物服用剂量。我们发现DNRS组和SCS组在随访期间的VAS评分相似，且12个月后，两组VAS评分降低＞ 50%的病人比例相近，即表明在本试验中DNRS与SCS具有相似的疗效。

神经病理性疼痛可影响生理机能、情感、社会功能和总体生活质量。在本研究中，两组病人术前SF-36的各项评分均明显低于正常值，且两组之间没有显著性差异。12个月后，DNRS组与SCS组的SF-36评分均有所改善，DNRS组精神总分的提升显著高于SCS组。

在本研究中，DNRS组术前的平均MEDD要低于SCS组，但差异没有统计学意义。12个月后，两组病人的服药剂量均明显减少。

颅外神经调节是一种非常安全的治疗方法，其常见的并发症为电极移位(13.2%)，电极断裂(9.1%)和感染(3.4%),较少见的并发症包括电池故障、脑脊液漏相关性头痛、植入设备引起的疼痛、过敏反应和脊髓硬膜外血肿。我们未观察到DNRS组和SCS组在感染、脑脊液漏及翻修手术的发生率上有显著性差异。

五、作用机制

尽管对SCS的研究已将近50年，但其作用机制尚未完全明了，目前许多学者认为“门控理论”是SCS作用的主要理论依据。“门控理论”认为疼痛的传递是由位于胶状质（脊髓背角Ⅱ层）的中间神经元调控的，中间神经元像门一样，开放或阻断痛觉信号进入大脑。小神经纤维（无髓鞘的C类纤维及直径较细、有髓鞘的Aδ纤维）的兴奋可以使闸门打开，直径较粗的Aβ纤维兴奋则使闸门关闭。SCS对Aβ纤维的刺激增强了抑制性中间神经元向上级中枢的信号传导，进而缓解和阻断疼痛感觉。但门控理论也有一定的局限性，即不能解释为什么SCS不能用于治疗急性伤害性疼痛和慢性非神经病理性疼痛，以及在SCS关闭后仍存在的镇痛作用。

SCS停止后，其对病人的镇痛作用仍会持续一段时间。这种现象与刺激导致中枢释放某些神经递质，造成长时间的痛觉缓解有关。动物实验表明γ-氨基丁酸(GABA)神经元密切参与了SCS的镇痛机制，在大鼠神经病理性疼痛模型中，SCS可使脊髓背角的γ-氨基丁酸(GABA)分泌增多，兴奋性氨基酸-谷氨酸及天冬氨酸分泌减少。此外，有研究证实给予大鼠无效应剂量的GABA-B受体激动剂巴氯芬可增强SCS的镇痛效果，给予无效应剂量的GABA-B受体拮抗剂5-氨基戊酸则可抑制SCS的镇痛作用，此结论亦证明了GABA神经元在SCS中的重要作用。

目前尚不清楚为何神经根刺激会出现与背柱刺激显著不同的生理效应，两者的不同之处在于背柱主要包含Aβ纤维，而神经根除Aβ纤维外，还包含Aδ纤维和C纤维。考虑到神经纤维的刺激阈值与其直径呈负相关，可适当激活Aβ纤维的参数应不足以激活这些较细的纤维。先前的研究表明，DNRS可刺激运动神经导致肌肉痉挛，因而限制了DNRS的长期应用。但是根据我们的经验，当电极准确地放置在背根时，出现运动神经刺激症状的刺激幅度要远高于产生感觉异常的刺激幅度。

六、亮点及不足

SCS是一种得到广泛认可和应用的治疗方法，但关于SCS的临床研究多见于下肢疼痛。本研究首次对大样本量DNRS病人进行了长时间随访评估，证明DNRS对其他部位的疼痛亦有较好的治疗效果。我们以疼痛缓解50%作为治疗成功的标准，高于其临床最小重要差异值(30%)，结论更具有代表性。两组病人除了疼痛部位和诊断不同之外，疼痛程度和发病时间等其他术前基线特征均相似，具有可比性。

本研究的主要局限性在于这是一项自主临床研究，研究数据均从日常临床实践中获得，因此一部分数据由于病人失联、数据采集不完整等原因而丢失。根据疼痛的诊断进行分析将会更有临床意义，但本研究的样本量并不足以得出可靠的结论。本研究的随访评估不是由独立的第三方完成，所以结果可能存在主观因素导致的偏倚，然而考虑到我们的数据均来自于对病人的调查，这种偏倚存在的可能性较小。

两种疗法根据疼痛部位和诊断分别倾向于不同的病人群体，所以不能直接对两者进行比较。也就是说，本研究的目的并不是要证明DNRS优于SCS，而是证实在选择恰当的病人中DNRS同样有效。总而言之，该研究结果表明，在12个月的随访中，DNRS可有效地缓解疼痛，改善病人的生活质量并减少阿片类药物的服用剂量。我们认为DNRS是治疗慢性神经病理性疼痛一种有效的补充手段，特别是对于疼痛区域难以被SCS覆盖的病人。