糖网明目颗粒喷雾制粒工艺参数优选及其颗粒性状研究

张桂杰++陈明霞++宋晓莉++刘晔++康东周++连增林

摘要：目的 优选糖网明目颗粒喷雾制粒最佳工艺，以提高成品率及成品质量。方法 分别采用单因素试验和正交试验对浸膏相对密度、辅料种类、浸膏与辅料比例、进风温度-物料温度、喷雾速率、雾化压力进行优选，确定最佳制备工艺，并进行3批样品验证，对颗粒流动性、吸湿性等制剂相关内容进行研究。结果 糖网明目颗粒的最佳喷雾制粒工艺为：浸膏相对密度（60 ℃测定）1.15～1.20，优选辅料为糊精，干浸膏与辅料比例为58∶42，进风温度-物料温度为90-75 ℃，雾化压力0.12 mPa，喷雾速率10 Hz。结论 本试验优选的工艺制得颗粒成型率高、流动性和吸湿性良好，可用于糖网明目颗粒的制备。

关键词：糖网明目颗粒；喷雾制粒；制粒工艺

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.01.017

中图分类号：R283.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）01-0079-05

Optimization of Parameters of Granule Spray Process of Tangwang Mingmu Granules

and Study on Its Grain Properties

ZHANG Gui-jie1，2， CHEN Ming-xia2， SONG Xiao-li1，2， LIU Ye2， KANG Dong-zhou1， LIAN Zeng-lin3，4

1. College of Pharmacy， Yanbian University， Yanji 133000， China； 2. Beijing Handian Pharmaceutical Co.， LTD.， Handian Group， Beijing 102600， China； 3. Beijing Red Sun Pharmaceutical Co.， Ltd.， Handian Group， Beijing 100103， China； 4. Institute of Biological Chinese Medicine， Beijing Yichunag Industry Research Institute of Biological Technology， Beijing 100176， China

Abstract： Objective To select the optimum process of granule spray for Tangwang Mingmu Granules， To improve the yield and finished product quality. Methods The effects of the relative density， the type of excipients， the ratio of the extract and the excipient， the inlet temperature-the material temperature， the spray rate and the atomization pressure were selected by single factor and orthogonal test respectively to determine the optimum preparation process. Validation for three batch sample， particle flow， hygroscopicity and other related content of the preparation were studied. Results The optimum spray granulation process of Tangwang Mingmu Granules： the relative density of extract （60 ℃ determination） was 1.15–1.20； the excipient was selected as dextrin； the ratio of dry extract and excipient was 58：42； inlet temperature - material temperature was 90-75 ℃； atomization pressure was 0.12 mPa； spray rate was 10 Hz. Conclusion The preparation technology of Tangwang Mingmu Granules optimized in this study is with high preparation rate， good fluidity and hygroscopicity， which can be used for the preparation of Tangwang Mingmu Granules.

Keywords： Tangwang Mingmu Granules； spray granulation； granulation process

糖網明目颗粒由黄芪、乌梅、黄连、肉桂、益母草、女贞子、密蒙花等中药组成，功能益气养阴、温阳化气、和血明目，用于糖尿病视网膜病变非增殖期，

基金项目：北京市科技计划“十病十药”中药专项（Z121102001112007）

通讯作者：连增林，E-mail：zenglinlian@aliyun.com；

康东周，E-mail：kangdz@ybu.edu.cn

症见眼前黑影、视物变形、视物昏花、目睛干涩、神疲乏力、气短懒言等。endprint

喷雾制粒是集混合、制粒、干燥于一机内完成的制粒工艺技术，具有操作简便、生产周期短、生产效率高、机械程度高、劳动强度小等诸多优势。此外，其制粒过程是在密闭环境下进行，产品不易被污染，故更能符合日益提高的GMP标准的要求。但在实际操作过程中，喷雾制粒工艺依然受到诸多因素的影响，主要有浸膏相对密度、辅料种类、浸膏与辅料比例、喷液速度、雾化压力、进风温度、物料温度等[1]。本研究对糖网明目颗粒的喷雾制粒工艺参数进行优选。首先对浸膏相对密度、辅料种类、浸膏与辅料比例进行考察和筛选，在此基础上设计正交试验，分别以颗粒的成品率和含水量为考察指标，对主要因素进风温度-物料温度、喷雾速率、雾化压力进行优化并确定最佳的制备工艺，并进行3批验证试验，并对颗粒成型率、吸湿性、流动性等进行考察。

1 仪器与试药

DPL-IIA型多功能制粒/制丸/包衣机，重庆精工制药机械有限责任公司；TB-215D分析天平，丹佛仪器（北京）有限公司；JM-A20002电子天平，龙腾电子有限公司；DHG-9070A电热恒温鼓风干燥箱，上海齐欣科学仪器有限公司；LXJ-ⅡB离心机，上海安亭科学仪器厂。

糖网明目颗粒中药提取浸膏，汉典集团北京汉典制药有限公司；乳糖（批号1607003），江苏道宁药业有限公司；糊精（批号16123101），辽宁东源药业有限公司；可溶性淀粉（批号201612062），湖州展望药业有限公司；氯化钠（批号20161016）、硫酸（批号20160912）、氯化钾（批号20160712）、硝酸钾（批号20160223），北京化工厂。

2 方法与结果

2.1 单因素考察

2.1.1 浸膏相对密度的确定

取处方药材，按最佳提取工艺提取，合并提取液并浓缩至相对密度分别为1.10、1.15、1.20、1.25（60 ℃），按浸膏（以干浸膏计）∶辅料=58∶42的比例，称取定量糊精，置于物料锅内，设定进风口温度90 ℃，物料温度75 ℃，雾化压力0.12 mPa，进行制粒。结果显示：密度为1.25时，易堵塞喷头；密度为1.10时，喷雾时间增加，药液黏度低，制得的颗粒偏小；密度为1.15、1.20时制得的颗粒色泽和大小均良好。故确定药液相对密度为1.15～1.20。

2.1.2 辅料种类的筛选

分别选用乳糖、可溶性淀粉、糊精3种辅料，按浸膏（以干浸膏计）∶辅料=58∶42的比例，称取定量辅料，置于物料锅内，设定进风口温度90 ℃，物料温度75 ℃，雾化压力0.12 mPa，进行制粒。从颗粒的成型率、吸湿率及溶解率，结合制粒难易程度及颗粒吸湿后性状变化进行综合评定，优选辅料。

2.1.2.1 成型率考察

将制得颗粒先过1号筛，再过5号筛，收集能通过1号筛但不能通过5号筛的颗粒，称定质量，计算成型率。成型率（%）=过筛后质量÷总颗粒质量×100%。

2.1.2.2 溶解性考察

在80 ℃干燥至恒重的15 mL离心管中加入精密称定的颗粒1 g，加入沸水10 mL，搅拌振荡5 min，3000 r/min离心15 min，弃上清液，在80 ℃将残渣烘干至恒重，精密称定，计算溶解率。溶解率（%）=溶解颗粒质量÷颗粒质量×100%。

2.1.2.3 吸湿性考察

在已恒重的称量瓶底部放入厚约2 mm的颗粒，精密称重后，置于底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器内（相对湿度为75%），揭开瓶盖，定时（3、6、9、12、24 h）称量，计算吸濕率。吸湿率（%）=（吸湿后颗粒质量-吸湿前颗粒质量）÷吸湿前颗粒质量×100%。

2.1.2.4 辅料种类的确定

不同辅料的制粒难易程度及制得颗粒的成型率、溶解率、24 h吸湿率考察结果见表1。由考察结果可以看出，糊精较易制得颗粒，成型率最高，吸湿率和溶解率与乳糖作为辅料相比差别不大。考虑到乳糖成本较高及患者对乳糖的不耐受性，选择糊精作为本颗粒的辅料。

2.1.3 浸膏与辅料比例的确定

取相对密度为1.15（60 ℃）的提取物浸膏，分别选择浸膏（以干浸膏计）与辅料的比例为70∶30、64∶36、58∶42，设定进风口温度90 ℃，物料温度75 ℃，雾化压力0.12 mPa，进行制粒，结果显示：浸膏中所含干膏粉与辅料的比例为70∶30时，塌床严重，无法制得颗粒；浸膏中所含干膏粉与辅料的比例为64∶36时，虽然能勉强制得颗粒，但制粒过程中颗粒易粘结，不易控制；浸膏中所含干膏粉与辅料的比例为58∶42时，制得的颗粒大小均匀，粒度好，过程控制稳定。因此，确定浸膏中所含干膏粉与辅料的比例约为58∶42。

2.2 正交试验优选喷雾制粒参数

在选定浸膏相对密度、辅料种类、浸膏与辅料比例的基础上，选择影响喷雾制粒质量的3个主要因素，分别为进风温度-物料温度、喷雾速率、雾化压力，每个因素取3个水平。分别以喷雾制粒的颗粒成品率及含水量为考察指标，采用L9（34）正交表进行试验设计。取相对密度为1.15（60 ℃）的浸膏550 g（相当于1份颗粒量，含干膏204 g），按浸膏（以干浸膏计）与辅料为58∶42的比例称取相应辅料，放入物料锅内，按正交试验设计设置各仪器参数，待各参数达到设定值时，启动喷雾程序，喷雾制粒完成后，继续干燥1 h，降温，待物料温度降至45 ℃以下时，停机，出料，整粒，计算颗粒成品率，并测定颗粒含水量。正交试验因素水平见表2，正交试验结果见表3，成品率方差分析结果见表4，含水量方差分析结果见表5。

成品率方差分析结果表明，因素B（喷雾速率）和因素C（雾化压力）对颗粒的成品率具有显著影响（P<0.05），而因素A（进风温度-物料温度）对颗粒成品率影响不明显（P>0.05）。其中，喷雾速率过小则得到颗粒细分多，喷雾速率过大则颗粒来不及干燥易粘结成块。由直观分析也可以看出，因素B对成品率的影响为B2>B1>B3，因此选择B2。因素C对成品率的影响为C2>C3>C1，因此选择C2。endprint

含水量方差分析结果表明，因素A（进风温度-物料温度）和因素B（喷雾速率）对颗粒含水量有显著影响（P<0.01，P<0.05），而因素C（雾化压力）对颗粒含水量影响不明显（P>0.05）。由直观分析可以看出，因素A对颗粒含水量的影响为A3

结合成品率方差分析结果和含水量方差分析结果，最终确定喷雾制粒的最佳工艺条件为A2B2C2，即进风温度-物料温度为90-75 ℃，喷雾速率（蠕动泵转速）为10 Hz，雾化压力为0.12 mPa。

3 喷雾制粒工艺验证及颗粒性状研究

3.1 工艺验证试验

按处方量称取各药材共3份，按优化的最佳提取工艺进行提取、浓缩至药液相对密度（60 ℃）为1.15，选择进风温度-物料温度为90-75 ℃，喷雾速率（蠕动泵转速）为10 Hz，雾化压力为0.12 mPa，进行喷雾制粒，测定颗粒的成品率和含水量，结果见表6。

3.2 颗粒流动性、堆密度、吸湿性试验

取颗粒（批号20170411）分别测定颗粒的休止角、堆密度、吸湿百分率和临界相对吸湿率。

3.2.1 休止角测定

采用固定漏斗法，将3只漏斗串联，最底端距水平放置坐标纸2.0 cm（H），小心地将颗粒沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中直到最下面漏斗形成的药粉圆锥体尖端接触漏斗下口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径（R），计算休止角（α）。tanα=2H/R。平行测定3次，结果分别为23.7、24.2、23.7，平均23.9。表明颗粒的流动性良好。

3.2.2 堆密度测定

取一50 mL量筒，加入30 mL颗粒，称量30 mL颗粒质量（W），计算堆密度。堆密度=W/30。平行测定3次，结果分别为0.550、0.548、0.553 g/mL，平均0.550 g/mL。

3.2.3 吸湿率测定

取称量瓶恒重，将已恒重的称量瓶底部放入厚约2 mm的颗粒，精确称重，置于底部放有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器内（相对湿度75%），揭开瓶盖，定时称量，计算吸湿率。结果0、4、8、12、24、48、72 h的吸湿率分别为0、1.75%、5.57%、8.85%、13.97%、17.51%、17.99%，见图1。

可见，开始放置时随着时间增加，吸湿百分率不断增加，最后趋于恒定。放置24 h，吸湿率接近14%；放置48 h，吸湿率超过15%。说明本品具有较强吸湿性，因此在实验及生产的放置过程中均需严格控制环境相对湿度，避免影响产品质量。

3.2.4 臨界相对吸湿率测定

取颗粒，将已恒重的称量瓶底部放入约2 mm厚的颗粒，精确称重后，置于分别盛有8种不同浓度硫酸和无机盐饱和溶液的玻璃干燥器内，揭开瓶盖，于干燥器内存放48 h，称重，观察颗粒外观，计算吸湿率，结果见表7、图2。

从图2可以看出，颗粒临界吸湿率为68%，因此在制粒、分装及储存时，环境湿度须控制在68%以下，以减少水分对药物性质及稳定性的影响。

可见，采用最佳制粒方案制备得到的颗粒的成品率和含水量均能达到要求，与正交试验结果基本一致，流动性和吸湿率均符合要求，表明该工艺稳定、可靠。

4 讨论

糖网明目颗粒为复方制剂，其成分主要有皂苷、黄酮、生物碱、有机酸和多糖等，提取浸膏黏性大。采用喷雾制粒法，由提取浸膏直接喷雾和辅料混合制得颗粒，全程物料温度在75 ℃以下，节省了传统提取浸膏先干燥再与辅料混合制粒的干燥步骤，能够尽量避免热敏性成分的破坏，提高有效成分尤其是热敏性成分的转移率，缩短生产周期，降低生产成本。

影响喷雾制粒的因素包括浸膏的相对密度、辅料的种类及浸膏与辅料比例、进风温度-物料温度、喷雾速率、雾化压力等。①浸膏的相对密度过高，浸膏黏度大，易堵塞喷头；太低则操作时间增加，药液黏度低，制得的颗粒偏小，影响成品率。同时，浸膏的相对密度还会影响实际喷雾速度，由于相对密度小，为了节省时间，则通过喷雾速率来调节，相对密度越小，同一机器设定喷雾速度越大[2-3]。②因中药制剂均具有较大的吸湿性，故需用辅料加以改善。本试验筛选出糖网明目颗粒的适宜辅料为糊精，成型性和吸湿率试验结果良好，且糊精是制作糖尿病制剂的常用辅料[4]。此外，辅料与浸膏的比例应适当，过低无法改善药粉吸湿性甚至无法制得颗粒，过高却会增加成本和喷雾难度[5]。③进风温度过高，易产生大量外干内湿的颗粒；温度过低，则易使颗粒黏连。物料温度也是影响制粒的因素之一，是由物料的含水量决定的，若水分蒸发和带入一致则物料温度恒定[6]。因此，若要物料温度恒定则需控制好进风温度。④喷雾速率过快易造成塌床；过慢不仅耗时长、耗能多，而且易使颗粒细粉过多，影响成品率[7]。⑤雾化压力越大，雾滴越小，所得颗粒粒径越小；压力过低，雾滴大，易结块，成粒困难[8]。 根据以上诸因素，本研究通过单因素试验及正交试验，优选出糖网明目颗粒的最佳喷雾工艺条件为浸膏相对密度1.15～1.20，辅料为糊精，浸膏与辅料比例为58∶42，进风温度-物料温度为90-75 ℃，雾化压力为0.12 mPa，喷雾速率为10 Hz。按照该工艺制得颗粒的成品率和含水量、流动性及吸湿率等各项考察指标均能达到要求，表明该工艺稳定可靠，可作为该制剂大量生产的工艺依据。

参考文献：

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[2] 刘晓闯，陈浩，程志清.紫参胶囊喷雾干燥制粒工艺研究[J].中国中医药信息杂志，2011，18（5）：53-54.

[3] 郭进，郝吉雪，陈奇斌，等.前列安一步制粒工艺研究及影响因素[J].河北中医药学报，2008，23（2）：35-37.

[4] 李应萱.芪丹颗粒的制备工艺及质量标准研究[D].武汉：武汉理工大学，2014.

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[7] 杨松，丁善磊.一步制粒机在制药行业的应用和关键因素的控制[J].黑龙江科技信息，2011（9）：44.

[8] 姜鸿，王光函，吴怡，等.正交试验优化芩双颗粒喷雾制粒工艺[J].世界科学技术-中医药现代化，2013，15（6）：1437-1440.

（收稿日期：2017-07-14）

（修回日期：2017-08-04；编辑：陈静）