加速康复外科在结直肠癌中的应用

郑朝旭 卢召

结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，随着人口老龄化的加剧和人群饮食结构的调整，其发病率和死亡率均呈不断上升的趋势。据最新研究［1］显示，我国结直肠癌的发病率和死亡率均位于第5位，2015年新发病例37.6万例，死亡19.1万例。目前，根治性手术治疗仍是治愈结直肠癌最有效的手段。但传统的手术创伤大，加上围手术期长时间禁食水和大量外周静脉补液，不仅不利于患者的早期康复，而且也增加医疗资源的消耗。近20年来，随着加速康复外科、营养支持治疗和微创外科的不断发展和进步，结直肠癌的治疗正朝着精准化、微创化和功能化的方向迅速发展，加速了患者的康复，减少了术后并发症，提高患者的生活质量及延长患者的生存时间。本文集中探讨加速康复外科在结直肠癌中的应用以及加速康复外科和营养支持治疗、微创外科在结直肠癌中的综合应用，分析加速康复外科对结直肠癌患者长期生存率的影响。

一、加速康复外科在结直肠癌中的应用和发展

（一）加速康复外科在结直肠癌中的应用

加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）是指在围手术期应用各种已证实有效的临床措施以减轻创伤应激、减少并发症，使患者达到加速康复的新理念；最早由丹麦的Kehlet教授［2］在1997年提出。加速康复外科主要包括三个重要内容：（1）术前患者及家属的教育，告知手术的重要性、目的及配合的要点；（2）更好的麻醉、止痛、外科技术及减少不必要的医疗、护理措施以减轻手术应激反应、疼痛及不适反应；（3）强化术后康复治疗，包括早期下床活动及早期肠内营养。经过上述一系列优化措施，Basse等［3］最早报道结肠手术患者的术后平均住院日由6～12 d缩短至2 d，同时减少了术后并发症。随后，国内外出现了许多关于ERAS应用于结直肠癌的临床研究［4-5］，均证实了ERAS在缩短住院时间、减少术后并发症、提高器官功能、减轻手术应激反应、改善肿瘤患者预后及延长患者的生存时间等方面具有明显的优势性。目前国内外已有相关的专家共识和指南发表［6-7］。

（二）ERAS在老年结直肠癌患者中的应用

虽然ERAS在临床应用有各种好处，但考虑各年龄阶层对ERAS方案的依从率不一，ERAS在临床中的应用仍有许多限制。对于老年结直肠癌的患者，由于其各系统功能处于衰退状态或存在合并症，目前大多ERAS临床研究对象排除老年患者。然而目前超过50%的结直肠癌患者都是大于70岁的老年人，而且中位年龄大约是73岁［8］，所以更多地把老年患者作为ERAS的研究对象是合理和必须的。最近的一项多中心研究［9］评估了ERAS应用于188位老年患者（大于70岁）的可行性和安全性，其对ERAS的总体依从率、术后并发症的发生率、二次住院率及二次手术率等都得出较好的统计学结果，证实了ERAS应用于老年患者是可行和安全的。Bagnall等［10］系统回顾研究报道ERAS应用于年龄大于65岁的老年患者是安全的，相比于传统组，ERAS组可明显减少术后住院日及降低术后并发症。韩国Baek等［11］亦评估ERAS对年龄大于70岁的老年患者的安全性，研究显示在恢复排气排便、恢复进食、并发症发生率及术后住院日上，老年组与青年组相比差异无统计学意义。也有研究［12］报道ERAS应用大于75岁的结直肠癌患者，其术后住院时间（7 d vs 5 d）、术后30 d并发症的发生率（37.2% vs 21.4%）、术后死亡率（6.3%vs 1.2%）都明显高于年龄小于74岁的患者，从而会降低其对ERAS的依从率。来自英国的研究［13］亦显示，ERAS应用于高龄患者（≥75岁），尽管住院时间延长，但术后并发症的发生率及术后30天再次住院率与低龄组差异无统计学意义。近期来自意大利的研究［14］指出，年龄增长不会影响老年患者对ERAS的依从率及术后并发症的发生率，但是年龄越大，其住院时间越长。

ERAS的一系列措施旨在减轻手术打击、保护器官功能。老年结直肠癌患者由于其生理储备功能不足、消化吸收功能减退、应激能力下降，不能维持机体的正常代谢和内环境的稳定，因而这些患者更能从ERAS中获益。总体上，ERAS应用于老年患者是安全和可行的，但需要更进一步细化年龄分层，同时也需要大规模、多中心的临床研究结果以取得更明确的临床指导意义。

由表1可知：原料四钼酸铵中钼的含量为57.38%，杂质含量少，除钙离子含量达不到一级品标准外，其它杂质含量均较低；物相分析显示原料中钼酸铵主要存在的物相为（NH4）2O·4MoO3。

（三）ERAS在急诊结直肠手术及晚期结直肠癌手术中的应用

既往观点认为急诊手术或晚期结直肠癌不适合加速康复方案，是ERAS的禁忌证。统计显示［15］，有20%的结直肠癌患者是以急性肠梗阻为首诊表现。目前已有相关临床研究［16］评估了ERAS对于由于急性肠梗阻而行急诊结直肠癌手术的安全性，相比于传统组，研究显示ERAS组能明显减少术后住院日（5.5 d vs 7.5 d）、更快恢复排气排便（1.6 d vs 2.8 d）及恢复正常进食（3.5 d vs 5.5 d），而在术后并发症、术后30 d死亡率、二次住院率等方面与传统组相比差异无统计学意义。

目前对于晚期结直肠癌是否行姑息性手术治疗仍有争议，反对者［17］认为姑息性手术并未延长肿瘤患者的生存时间。但据相关研究［18］报道，切除有症状的肿瘤对于患者是有益的，同时可预防肿瘤相关的严重并发症，如肠梗阻、肿瘤穿孔、慢性出血导致的严重贫血等。来自欧洲的临床研究评估了ERAS应用于IV期结直肠癌行姑息性手术的可行性，临床结果［19］显示在术后并发症、术后住院时间及术后二次住院率等方面与I～III期患者相比差异无统计学意义；而且两组患者对快速康复方案的依从率都达到了80%以上，二者之间差异亦无统计学意义。

目前许多研究均已证实，ERAS在缩短术后住院时间、减少手术并发症、提高器官功能等方面都是有效的，但ERAS是否提高结直肠癌患者长期生存率未见大量研究报道。目前有研究［36］证实手术应激会影响结直肠癌患者的预后，机制可能与手术应激会抑制机体免疫功能相关。而ERAS已经证实可有效减轻手术应激、保护机体免疫［37］。同时随着麻醉技术的发展和进步，研究［38］显示全麻联合硬膜外麻醉联合ERAS可加速结肠患者术后肠道功能的恢复、减轻手术应激，更好地保护抗肿瘤免疫反应，从而可能改善肿瘤患者的长期预后。因此，ERAS，尤其联合新的麻醉方式、微创外科等技术下，加速了患者康复、减少术后并发症、减轻手术应激，可能对肿瘤患者的长期生存率产生影响。欧洲一项回顾研究［39］证实，对ERAS高依从率的患者（＞70%）5年癌症特异性死亡的风险降低了42%，多因素分析证实避免超量静脉输液、术后当天经口进食和术后第1天低CRP水平是提高术后5年生存率的独立影响因素，而ERAS在控制性输液、早期恢复正常饮食及降低炎症反应等方面具有明显优势。最近一项回顾性分析911位结直肠癌患者围术期依从ERAS处理原则的研究［40］亦指出，手术当天限制性输液（＜3 000 ml）会减少术后并发症的发生、缩短住院时间，同时癌症相关死亡风险会减少 55%（HR：0.45，95% CI：0.25～0.81）。

二、ERAS和营养支持治疗、微创外科在结直肠癌中的综合应用

（一）ERAS和营养支持治疗

近年来，随着微创技术的发展，腹腔镜手术已在结直肠外科领域得到广泛认可和普及。目前NCCN指南已将腹腔镜结肠切除术推荐为常规标准术式。虽然腹腔镜直肠癌手术未获得指南的推荐，但已有研究［24-25］报道，腹腔镜全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）与开腹手术相比，虽然手术时间延长，但术中出血更少、术后排气排便时间更快、术后住院日缩短、住院费用减少，同时手术死亡率、手术并发症发生率差异无统计学意义。而在2015年初发表的COLOR II研究［26］显示在直肠癌根治术的疗效方面，腹腔镜与传统开腹手术一样，支持腹腔镜手术用于直肠癌根治切除。尽管ACOSOG Z605研究［27］和 ALaCaRT 研究［28］均未能证实腹腔镜直肠癌手术与传统开腹手术在肿瘤学疗效方面的非劣效性，但实际情况是腹腔镜直肠癌手术在我国临床中应用越来越广泛。另外，随着科技的不断发展和创新，3D腹腔镜、机器人手术、经自然腔道内镜手术（natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES）及类NOTES、经肛门全直肠系膜切除术（transanal total mesorectal excision，taTME）逐渐成为结直肠癌手术领域的研究热点［29］，推动着结直肠癌手术不断向着更加微创化的方向发展。

（二）ERAS和微创外科

ERAS通过减少手术及相关治疗措施引起机体的应激反应，稳定机体内在生理功能，从而使机体从手术打击中加速康复。所以，手术必然会消耗一定体能。在ERAS临床实践中，有些入选的患者不能按程序进行或术后不能快速康复。分析其原因，可能与患者术前的体质、营养状况和合并症有关。相关研究［20-21］已经证实对于术前存在营养不良的结直肠癌患者，入选加速康复实验组会增加术后住院日、延长术后肠道恢复时间、提高术后并发症等。所以对于术前存在营养不良的患者，给予相应的营养支持治疗以改善术前体质和营养状况，与术后的快速康复密切相关。在术后阶段，按照ERAS的理念，鼓励术后早期进食以保护肠道黏膜。但对于术后需要继续化疗或术后出现消化道并发症的患者，营养支持治疗将是一个重要的措施，肠内营养（enternal nutrition，EN）为首选；必要时，需要建立术后持续给予EN的通道，如行胃肠置管造口术等［22］。所以，围手术期营养支持治疗应贯穿在ERAS的各个阶段。因此，有学者［23］提出将营养支持、围手术期和ERAS结合形成整体的集束化处理（bundle management）理念。

既往ERAS的研究多用于开腹结直肠癌手术患者，随着近年来腹腔镜等微创外科的不断发展和进步，开展微创外科联合ERAS的研究越来越多［30-32］。欧洲一项多中心随机对照研究［33］结果显示：腹腔镜手术联合ERAS组患者的中位术后住院日（5 d）低于开腹手术联合ERAS 组（7 d），而围手术期的病死率和并发症、术后1个月的生活质量、术后病理标本的质量等各组间均无明显差别。因此，该研究推荐，需择期结直肠手术患者最佳的围手术期处理措施是腹腔镜手术联合ERAS，有利于减少术后住院日。另外，美国一项回顾性研究［34］也有类似结果，该研究报道对于直肠手术微创加ERAS组患者的平均总体住院天数为（4.1 d）低于微创传统组（6.1 d），而术后并发症、术后30天内二次住院率等各组间无明显差别；同时多因素回归分析显示，ERAS、腹腔镜手术、机器人手术等是减少术后住院日的独立预测因素。也有研究［35］评估术后免疫反应的报道，腹腔镜加ERAS组患者相比于其他3组可以明显抑制术后炎症因子的释放、减轻围手术期创伤和应激，保护术后的免疫功能，进而可能提高患者术后的生存结果。因此，ERAS联合结直肠癌微创外科，可以缩短住院时间，保护患者的免疫功能，改善预后。

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三、ERAS对结直肠癌患者长期生存率的影响

但上述报道均属于单中心、小样本研究，未来仍需要大规模、多中心的临床研究来证实ERAS在急诊结直肠手术以及晚期结直肠癌应用的安全性和可行性。

凡事都要脚踏实地去做，不驰于空想，不骛于虚声，而惟以求真的态度作踏实的工夫。以此态度求学，则真理可明，以此态度作事，则功业可就。

对于结直肠癌患者施行ERAS处理方案后，延长患者长期生存时间应视为ERAS最重要的成果。因此，未来需要将ERAS更多地应用于提高结直肠癌患者长期生存率的研究中，以期更好地指导临床实践。

三个任务运用的教学资源包括实物无极继电器、继电器动作视频、拆装视频、工程师拍摄现场视频、工作原理小程序、测试要点讲解，继电器生产厂商、铁路信号技术交流公众号等；运用的教学环境有智慧教室、实践动手环境-实训场及辅助学习平台；涉及的小组活动有知识贴条、你选我来说、你指我来报；运用的教学方法包括开关类比法、分组教学法、任务驱动法等。

四、总结

众多的研究证实ERAS应用于结直肠癌是安全有效的，其可明显减轻术后应激状态、加快身体机能的恢复、减少住院天数和医疗费用，且不增加并发症，改善肿瘤患者预后。因此，现代外科治疗在保证肿瘤根治性以及患者安全性的前提下，还需要改善患者的生活质量、延长患者的生存时间；而ERAS理念、营养支持治疗、微创外科等必将在其中发挥越来越重要的作用。