18F-脱氧葡萄糖PET/CT在进展期胃癌预后预测中的应用

宋金龄，王雪鹃，杨 志

北京大学肿瘤医院/北京市肿瘤防治研究所核医学科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142

胃癌系胃黏膜上皮发生的恶性肿瘤，占胃部恶性肿瘤的95%以上，在全世界肿瘤相关死亡率中居第3位［1］。研究显示，胃癌5年生存率不足25%，仅2010年就有75万人死于胃癌［2］。令人担忧的是，胃癌每年新发病例中超过一半来自亚洲，特别是中国，因此早期诊断和精准治疗对降低胃癌死亡率和延长生存期至关重要。目前，胃癌的主要检查手段是CT和超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS），两者在病灶检出和（或）分期中发挥着重要作用。但由于CT难以区别化疗后组织变化（如纤维化）与瘤体本身，在胃癌早期疗效及预后评估等方面存在一定的局限性［3］。

以18F-脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）为示踪剂的PET/CT是一种多模态分子显像技术，不但能极其敏感地检测恶性肿瘤细胞糖代谢变化，而且能准确定位病灶，已成为多数恶性肿瘤分期、疗效判定及预后评价的主要方法。大部分胃癌（尤其中高分化腺癌）能高摄取18F-FDG，因此PET/CT在胃癌分期、疗效评估及预后预测等方面显示出独特优势，并为患者个体化治疗奠定了基础。本文旨在对18F-FDG PET/CT在预测进展期胃癌患者预后中的作用进行综述。

1 18F-FDG PET/CT显像原理

1.1 18F-FDG显像原理及胃癌显像特点

18F-FDG是葡萄糖类似物，能通过葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）转运进入细胞，受己糖激酶（hexokinase）催化发生磷酸化反应生成6-磷酸-18F-FDG。后者既不能在磷酸己糖异构酶（phosphohexoisomerase，PHI）作用下发生变构而进入三羧酸循环，也不能通过磷酸酶（phosphatase）将6-磷酸-18F-FDG脱磷酸化而扩散出细胞，只能滞留于细胞内。恶性肿瘤细胞膜GLUT表达增加，细胞内己糖激酶活性上调，磷酸酶活性下调，因此其葡萄糖代谢异常活跃。

大多数胃癌（除印戒细胞癌和黏液腺癌）表现为胃壁增厚伴18F-FDG摄取增高，这与细胞表面GLUT1表达相关，进展期胃癌更是过表达GLUT1。Kawamura等［4］研究了胃癌不同病理亚型的GLUT1表达状态，发现乳头状腺癌是表达GLUT1最多的亚型（44%），管状腺癌和低分化腺癌GLUT1表达分别为32%和28%，但印戒细胞癌和黏液性腺癌仅有6%和2%。Kim等［5］也证实，弥漫型胃癌（Lauren分型）和差黏附性胃癌［世界卫生组织（World Health Organization，WHO）分型］对18F-FDG的摄取较低。因此，低摄取18F-FDG的印戒细胞癌或黏液腺癌的影像学诊断仍主要依靠增强CT。

研究显示，一部分胃癌的细胞膜过表达人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2），这些患者病变进展快，恶性程度高，容易复发和转移。研究表明，HER-2与18F-FDG摄取相关，但研究结果并不完全一致。Chen等［6］研究表明，当排除印戒细胞癌后，HER-2表达阴性者18F-FDG的最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）较HER-2表达阳性者更高。Kim等［7］研究显示，进展期胃癌患者原发灶SUVmax＞3.5可提示HER-2过表达（灵敏度和特异度分别为76.9%和60.2%）。Ki-67是一种识别细胞分裂增殖相关核蛋白的抗体，其染色阳性率可反映肿瘤细胞增殖状态及恶性程度。多项研究显示，恶性肿瘤SUVmax与Ki-67阳性率存在一定相关性（非正相关），可能与肿瘤细胞增殖依靠糖酵解提供能量有关，但胃癌18F-FDG摄取是否与Ki-67阳性率相关尚存在争议［8］。

1.2 影响判断的因素

18F-FDG作为一种能量底物，也能被正常胃壁摄取，表现为条状放射性摄取（略高），容易鉴别。在一些良性疾病（如幽门螺杆菌感染、胃炎或溃疡等）中，胃壁18F-FDG摄取可异常增加，成为PET/CT显像假阳性的重要原因。此外，胃癌原发灶大小和深度亦影响病变检出，病变过小或过表浅可能表现为假阴性［9-10］。

2 18F-FDG PET/CT图像判断标准及相关代谢参数

18F-FDG PET/CT中，胃癌病灶（包括原发灶及转移灶）的判断主要依靠视觉评估，即病灶的放射性摄取高于正常组织或周围本底。常用以下半定量测量参数评估代谢程度。

SUV为最常用参数，包括SUVmax与平均SUV（mean SUV，SUVmean）。SUVmax是感兴趣区（region of interest，ROI）中的最大SUV，反映肿瘤组织的最高代谢程度，以2.5为良恶性鉴别阈值。SUVmax与肿瘤性质、分级和分期密切相关，SUVmax越大则肿瘤恶性程度越高。SUVmean代表整个肿瘤的平均代谢值，常用于不均质肿块的代谢测量。由于SUVmean受肿瘤体积及主观因素影响较大，临床上主要采用SUVmax。

近年来，肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）和病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）两个半定量代谢参数成为研究热点。MTV是高代谢病变的体积，反映异常代谢的肿瘤细胞数量。MTV常用测量方法为视觉分析法（或肉眼法）和基于不同SUVmax阈值的半自动勾画法（分割方法），后者更为常用及客观。目前常用的阈值有SUVmax=2.5、40%SUVmax、50%SUVmax及60%SUVmax等。2010年欧洲核医学协会年会PET肿瘤成像指南推荐用40%SUVmax显示ROI阈值［11］。选择何种阈值对病灶进行容积分割，是一个颇具争议的问题。TLG为ROI内病灶MTV与SUVmean的乘积，代表肿瘤负荷及肿瘤细胞葡萄糖利用率，是一个既能反映肿瘤代谢活性又能反映肿瘤代谢体积的综合参数。

3 18F-FDG PET/CT与进展期胃癌预后

胃癌患者的预后受诸多因素影响。Zhang等［12］的研究结果显示，pT分期、血管或淋巴管侵犯是影响胃癌患者预后的独立因素。不同病理分型的胃癌患者预后也不同，如乳头状腺癌预后较好，未分化腺癌和黏液腺癌的生存期短［13］。不同的术前新辅助化疗方案及手术术式也影响胃癌患者的预后［14-15］。因此，准确评估进展期胃癌患者预后是临床极为关心的问题。

18F-FDG PET/CT作为一种非侵入性检查方法，不但能明确原发病灶大小，提示病理类型，显示淋巴结状态及远处转移，而且能通过病灶代谢的改变动态评估治疗疗效。因此，胃癌治疗前后行18F-FDG PET/CT检查，根据代谢常数及变化率评估疗效及预后，逐渐成为研究热点。目前，相关研究多关注治疗前PET/CT和治疗早期PET/CT，尚未有大宗治疗后PET/CT研究的报道。

3.1 治疗前18F-FDG PET/CT

治疗前18F-FDG PET/CT是指在任何治疗前所进行的PET/CT检查，代表了疾病初始状态，即病变累及范围及程度。研究显示，胃癌原发灶、转移淋巴结及远处转移灶代谢程度均与预后相关。

Kim等［16］在321例胃癌（包括早期及进展期胃癌）患者治疗前行PET/CT检查，将患者分为原发灶SUVmax＞5.74及SUVmax≤5.74两组。结果显示，两组无进展生存期（progressionfree survival，PFS）分别为30.9个月和24.3个月(P＜0.01)。多因素分析证实，SUVmax是PFS的独立预测因子。Park等［17］对82例进展期胃癌患者行基线PET/CT检查，采用胃癌病灶SUVmax（SUVmax-stomach）和全身病灶SUVmax（SUVmax-total）两个常数，探讨病灶SUVmax与患者预后的关系。结果发现，SUVmax-stomach≥6组的PFS和总生存期（overall survival，OS）均短于SUVmax-stomach＜6组，分别为4.8个月和8.7个月(P＜0.01)、11.2个月和15.4个月（P＜0.01）；而SUVmax-total≥11.5组与SUVmax-total＜11.5组的PFS分别为4.7个月和6.9个月，差异有统计学意义（P＜0.05），而OS差异无统计学意义。因此，SUVmax-stomach可作为进展期胃癌的独立预后因子。Chung等［18］的研究结果则证实，ECOG＞2分、远处转移＞2处和SUVmax＞8是不良预后的预测因素，与进展期胃癌患者的OS相关。

有研究显示，淋巴结自身代谢程度亦与胃癌预后相关。Song等［19］回顾性分析151例手术证实为淋巴结转移胃癌患者的术前18F-FDG PET/CT。多因素分析结果显示，淋巴结SUVmax＞2.8组无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）和OS较短，危险比值（hazard ratio）分别为2.71和2.8（P＜0.001）；胃癌N分期和T分期均为预后相关危险因子。Coupe等［20］发现，18F-FDG PET/CT显示的淋巴结阳性与不良预后相关，可预测胃癌患者的OS。

MTV 和TLG 是近几年才开始采用的代谢活性参数，反映体积和代谢两方面的信息，比代表单一像素值的SUVmax更能准确反映代谢状态，在某些实体瘤（如肺癌及淋巴瘤）中已显示出独立预后评估价值［21-22］。Grabinska等［23］比较胃癌患者治疗前18F-FDG PET/CT多项代谢参数的预后价值，包括变异系数（coefficient of variation，COV)），SUVmax=2.5、30%SUVmax、40%SUVmax，MTV2.5、MTV30、MTV40，以及TLG2.5、TLG30、TLG40，并探讨这些参数与临床指标（如分期等）的关系。结果发现，肿瘤转移与SUVmax、TLG2.5及TLG30相关，高COV值与肿瘤低分化程度相关；MTV2.5可预测胃癌患者OS，TLG30与转移时间（time to metastasis，TTM）相关。Na等［24］对133例胃癌患者进行预后相关性研究，发现SUVmax、SUVpeak、TLRmax（SUVmaxof tumor to SUVmeanof liver ratio）和TLRpeak（SUVpeakof tumor to SUVmeanof liver ratio）（阈值为4.3、3.5、2.4和2.0 cm3）与RFS相关；MTV和TLG（阈值为4.2和14.3 cm3）与OS相关。

虽然SUVmax、MTV 和TLG均是预测进展期胃癌预后的代谢参数，但3者的最佳阈值，尤其是后两者的最佳测量方案尚未统一，成为制约治疗前18F-FDG PET/CT应用的重要因素之一。因此，有必要在体外建模，探索最佳参数测量方法及阈值，并在同一组进展期胃癌患者中予以验证，标准化测量方案，从而推动治疗前18F-FDG PET/CT的临床应用。

3.2 化疗早期18F-FDG PET/CT

化疗早期PET/CT是新辅助化疗期间（常为2～6周）进行的PET/CT，能较早期、敏感地反映病灶代谢变化，判定疗效，预测患者生存。Lordick等［25］对胃食管交界处癌或胃癌患者行治疗前及化疗早期18F-FDG PET/CT检查，以SUVmax下降＞35%为PET有效，病理残瘤量＜10%为病理有效。结果显示，PET有效者中44%～77%显示病理有效，而PET无效者中86%～100%显示病理无效，且PET有效者较PET无效者预后好。研究还显示，18F-FDG PET/CT能在化疗早期评判新辅助化疗方案的有效性，对化疗不敏感患者建议改变治疗方案或尽快手术治疗。

Di Fabio等［26］对20例转移性胃癌患者行FOLFIRI（西妥昔单抗+甲酰四氢叶酸/氟尿嘧啶/伊立替康）方案化疗，发现化疗6周后PET/CT中总病灶△SUVmax与疾病进展中位时间（median time to disease progression，TTP）及OS密切相关，预后预测的灵敏度和特异度分别为83%和75%。Ott等［27］对49例进展期胃癌患者行氟尿嘧啶为基础的新辅助化疗，治疗前PET阳性且化疗2周后有效组（病灶△SUVmax＞30%）比疗效欠佳组（△SUVmax≤30%）预后好，灵敏度和特异度分别为69%和82%；且治疗早期PET/CT可作为独立的预后预测因子。

虽然18F-FDG PET/CT对疗效判定极为敏感，但疗效判定标准及最佳阈值、治疗早期PET/CT最佳检查时间尚未有公认的标准及流程。有时在不同医院，甚至同一医院不同科室，都有可能采取不同标准及流程。因此，应该在同一组进展期胃癌患者中，以患者生存为终点，验证各种评价标准及最佳检查时间，从而探索出适合进展期胃癌患者预后的评估方案，以充分发挥治疗早期18F-FDG PET/CT对临床实践的指导作用。同时，需要定期对PET/CT进行质量控制，以保证半定量代谢参数测量的准确性。

4 结语

治疗前及治疗早期18F-FDG PET/CT在进展期胃癌患者预后的预测中显示出良好的应用前景，为个体化治疗提供了可靠依据。目前急需建立标准化18F-FDG PET/CT检查流程、评估标准及最佳阈值，最终结果需要在大规模多中心前瞻性研究中进行验证。

［参 考 文 献］

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