高脂血症性急性胰腺炎的诊治进展

徐 聪 陆 磊 张 堤 张筱凤★

作者单位： 310006 浙江中医药大学第四临床医学院（杭州市第一人民医院）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是临床常见的急腹症之一，大部分患者的病情呈自限性，但仍有20%～30%的患者为重症胰腺炎，病死率较高［1］。随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变，高脂血症（Hypertriglyceridemia，HL）所致AP的发病率呈逐年上升趋势，同时由于HL得不到有效控制，AP常反复发作，重症者比例高［2-4］。因此，其治疗方案越来越受临床医师重视。但由于与其他原因所致的AP相比，高脂血症性急性胰腺炎（hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP）在发病机制、临床特点、诊断和治疗方面有其特殊性，其治疗措施目前暂无统一化标准。本文就HLAP的研究进展，尤其是治疗进展作一综述。

1 临床特征及诊断

1.1 临床特征 HLAP患者除了具有AP的一般临床特征外，还有如下特点：（1）血脂水平显著升高：HLAP最重要特征是患者发病时血甘油三酯（TG）水平多＞11.3 mmol/L［5］，其血液呈乳糜状。（2）淀粉酶升高不明显：据报道大约50%的HLAP患者的血、尿淀粉酶水平无明显升高［6］，其原因可能是HLAP患者的血浆中存在淀粉酶活性抑制物，也有可能是高TG影响了淀粉酶的测定［7］。Yin等［8］研究提出，HLAP患者脂肪酶的诊断准确率为91.83%，而淀粉酶的诊断准确率仅为40.38%。（3）合并症多见：HLAP患者多合并有代谢综合征，糖尿病、肥胖症等多见。（4）病死率、复发率高，更易转为重症急性胰腺炎（SAP）［9-10］。（5）特殊药物使用史：有文献报道丙泊酚、雌激素及恩替卡韦可诱发HLAP，在使用上述药物时有必要检测患者的血脂水平［11-13］。（6）家族史特殊：此类患者家族中常有常染色体隐性遗传性脂蛋白脂肪酶（LPL）缺乏者。

1.2 诊断标准 AP的诊断标准参照中国急性胰腺炎诊治指南［14］，在符合AP诊断标准的情况下，符合以上临床特征联合血TG值检测（患者入院时血TG值≥11.3 mmol/L）即可诊断为HLAP；当血TG值在5.65～11.3 mmol/L且出现乳糜状血清时，亦可诊断为HLAP；但当血TG值＜5.65mmol/L，即使其高于正常范围，也无法诊断为HLAP。由于目前对该疾病的认识限制，尚未发现HL引起HLAP的特定阈值，但是普遍认为TG水平越高，发生HLAP的概率越高。国外相关研究也指出在血TG水平＞11.3 mmol/L的患者中，HLAP发生率在所有受试者中约占15%～20%［15］。

2 病情评估

根据有无器官功能衰竭将AP的严重程度进行分级，确诊为AP并伴有持续（＞48h）的器官功能衰竭可归为SAP；伴有一过性（＜48h）器官功能衰竭为中重症急性胰腺炎（MSAP）；不伴有器官功能衰竭及局部或全身并发症且病程1～2周者为轻症急性胰腺炎（MAP）［15］。相较于胆源性胰腺炎，HLAP的重症比例高，因此患者的病情评估及预后分析尤为重要。目前用于AP病情评估的评分系统主要有四种，包括急性胰腺炎严重程度床旁指数（BISAP），Ranson评分，改良CT严重指数（MCTSI）和急性生理与慢性健康评分II（APACHE II）。有学者认为BISAP、Ranson评分、MCTSI和APACHE II评分对于预测HLAP患者病情严重程度、预后及病死率均具有其准确性，但每项评分系统都有不同的优势和弱点。BISAP简便易行，准确性有待提高；而MCTSI对于局部并发症评估和预测方面更有优势。此外，Yin等［16］研究发现HLAP患者和NHLAP（non-HLAP）患者血清中CRP水平有显著差异；HLAP患者第2天检测CRP＞172.95 mg/L者预测SAP的灵敏度为100%，特异度为72%，而NHLAP患者CRP＞83 mg/L预测SAP的敏感度仅为65%（P＜0.05），因此临床上应该重视CRP水平在预测HLAP严重性的价值。

3 治疗进展

HLAP的治疗原则与其他病因导致的AP类似，包括禁食、胃肠减压、解痉止痛、抑制胰腺分泌、抑制胰酶活性、抗生素的应用、营养支持、必要时外科手术干预等。唯一不同且最为关键的是早期降低血TG水平。

3.1 降脂治疗 血TG快速降低至＜5.65mmol/L是治疗的关键。降脂治疗包括血液净化治疗、低分子肝素和胰岛素的应用以及降脂药物（如贝特类药物、烟酸）的使用。（1）血液净化治疗：血液净化治疗是最有效的降脂治疗方法，不仅可以快速降低血TG水平，而且可以清除循环中的炎症因子、纠正水电解质及酸碱平衡紊乱、维持内环境的稳定。血液净化治疗包括单纯血浆置换（PE）、连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）及血液灌流（HP）等。PE可以通过血浆分离器将血液分离成血浆和血细胞，有效去除血浆中的TG及致病因子，然后回输血细胞但同时需补充大量丢失的血浆。Mahemu等［17］研究认为血浆置换可有效的降低血TG，且HLAP的预后与开始血浆置换的时间密切相关。Ramírez等［18］回顾性研究了11例HLSAP患者，8例患者通过一次PE，血TG水平即降至＜11.3mmol/L，其余3例患者（各项指标最差且PE前延误时间最长）死亡。由于血浆置换成本较高，限制了其在临床上的应用，但在血源充足情况下仍是较佳的选择。CVVH通过对流及弥散作用清除中、小分子炎症介质；而HP使血液通过具有强大脂质吸附作用的装置从而达到降低血TG的目的。有多个中心联合多种血液净化方法进行比较以探究血液净化治疗的最佳方案。Wang等［19］研究发现PE+CVVH+传统治疗组在28d病死率、ICU住院时间、达到目标血TG的时间均优于单纯CVVH+传统治疗组。张远超等［20］研究发现HP联合CVVH治疗组APACHE II评分、炎性介质及甘油三酯水平在相同时间点均明显低于CVVH组，临床转归亦优于CVVH组（P＜ 0.05）。综上可见，单纯PE、HP联合CVVH、PE联合CVVH均可以有效降低患者血TG水平，清除血浆中大量炎症因子，打破高TG与炎症反应之间的恶性循环，阻止患者瀑布式炎症反应的爆发，是治疗HLAP有效手段。（2）低分子肝素和胰岛素的应用：低分子肝素皮下注射和胰岛素输注（使血糖控制在＜11.1mmol/L）已长期被用于HLAP的治疗。低分子肝素可使储存在血管内皮细胞中的活性脂蛋白脂肪酶（LPL）释放，降低血TG水平，加速乳糜微粒的降解，改善胰腺微循环。但长期输注肝素大量消耗了内皮细胞表面的LPL，可能会使血TG再次升高，因此单用肝素尚存在争议。胰岛素通过增加LPL基因表达、增强LPL活性而发挥降低TG的作用。He等［21］学者研究发现低分子肝素联合胰岛素方案具有较好的降脂作用，并且在无严重反弹现象的情况下较CVVH更经济可行。除此之外，DU等［22］研究发现强化胰岛素联合低分子肝素治疗显著缩短了肠道恢复时间，降低了多器官功能衰竭发生率、手术率与病死率，且并未加重SAP的出血倾向，这也从另一个角度佐证了胰岛素联合肝素治疗的安全性。（3）降脂药物的使用与长期管理：生活方式与饮食习惯的改变是HLAP长期管理的关键。美国内分泌协会指南推荐严重HL患者通过减少膳食脂肪、增加碳水化合物摄入以及联合药物治疗来达到控制高脂血症、降低罹患AP风险的目的。降脂药物是目前最有效的血脂长期管理工具，贝特类与烟酸类药物是最常用两大类药物，其中贝特类更是被推荐为降低HLAP高危风险患者TG水平的一线药物。此外，有研究报道奥利司他亦有降低TG的作用［23］。有研究指出，当血TG值降至＜5.65 mmol/L时，便可延缓HLSAP病情的进一步发展。另外，Christian等［24］的研究显示TG水平维持在＞5.65 mmol/L的患者AP的复发率是TG水平＜5.65 mmol/L患者的两倍左右。对于无症状的严重HL患者进行饮食与药物治疗不仅可以起到预防HLAP的风险，亦有预防心脑血管疾病的功效。

3.2 营养支持 营养支持是治疗HLAP的重要组成部分。既往HLAP患者治疗以肠外营养为主，禁食禁饮，使胃肠道休息，降低对胃黏膜的刺激、减少胰腺分泌，当疼痛消失，肠蠕动恢复正常时方可开始进食无脂肪饮食［15］。但目前已有大量证据表明肠内营养优于全肠外营养，前者不仅具有维护肠道功能，减轻肠黏膜萎缩；而且还可保护肠道黏膜屏障，抑制肠道细菌过度繁殖，降低感染风险；另外还可以减少系统性免疫反应，减少氧化应激，改善患者预后等优势。值得注意的是，营养支持疗法均应以无脂肪饮食开始，发病72h内禁止静脉输入脂肪乳。只有当患者腹痛减轻、血TG值≤5.65mmol/L而单纯静脉输注高糖补充能量难以控制血糖时，可少量输入脂肪乳剂。当脂肪乳剂输入12h后，若血TG值＞5.65mmol/L，应立即停用。多个研究推荐使用短、中链脂肪乳剂，因其直接经门静脉代谢而不产生全血乳糜状微粒，可避免对血TG水平产生较大的影响。

3.3 外科手术及手术指征 HLAP的外科手术治疗手段和其它原因引起的AP类似，分为微创与开腹手术两大类。近年来由于传统开腹清创引流手术并发症发生率和病死率较高，逐渐被经皮穿刺引流术（PCD）、超声内镜引导下经胃后壁穿刺引流或胰腺坏死组织清除术、经皮肾镜坏死组织清除术、腹腔镜辅助坏死组织清除术等微创手术取代。目前已达成共识的手术指征包括腹腔间隔室综合征、胰腺坏死继发感染、胆源性SAP合并胆道梗阻、腹腔内大量出血等［14］。手术时机的选择强调个体化原则，在保障患者安全的前提下，除并发腹腔间隔室综合征、腹腔大出血等情况外，尽可能推迟手术干预的时间至发病后3～4周以后，不推荐早期（14d内）手术干预。PCD无需开腹，减少了外源性细菌侵入导致的腹腔感染；同时腹腔灌洗可将富含胰酶和脂质等多种有害物质的腹腔渗出液引出体外，防止继发感染和形成脓肿。其不足之处在于操作视野小，由于国内外经皮腹腔置管引流灌洗及经皮肾镜坏死组织清除术多用于胆道疾病引起的重症胰腺炎，故还需要大样本的多中心研究进一步论证其在治疗HLAP的有效性。

3.4 内镜逆行胰胆管造影 随着内镜逆行胰胆管造影（ERCP）技术的飞速发展，通过内镜行十二指肠乳头切开术（EST）和鼻胆管引流术（ENBD）对胆源性AP的治疗作用以得到肯定。国内外胰腺炎诊治的相关指南均指出胆源性胰腺炎合并胆管炎患者应早期行ERCP术（入院24h内最佳），轻症胆源性胰腺炎合并胆总管结石患者在胰腺炎病情好转后应行ERCP取石术。患者行EST、取石，脓性胆汁及胰液引流通畅，可迅速阻断MAP向SAP发展，明显提高治愈率，但对于非胆源性胰腺炎，例如HLAP，是否行ERCP术尚存争议。

3.5 基因治疗 少数HLAP患者是由于先天性LPL缺乏症引起，是一种罕见的遗传性疾病。通过肌内注射携带LPL活性基因（LPLS447X）的腺相关病毒（AAV1），可将功能性LPL基因添加至缺乏活性LPL的肌肉细胞中，从而改善或恢复体细胞的脂质代谢功能，此为AAV1-LPLS447X基因治疗。目前学者们已经开展了大量的实验研究及临床研究。有学者已成功将AAV1-LPLS447X载体整合于LPL缺陷的鼠和猫模型中，成功改善了动物模型的脂质代谢功能［25］。值得一提的是，Ferreira等［26］对5例LPL缺乏症患者进行AAV1-LPLS447X载体肌内注射，疗效显著。

3.6 其它治疗 中西医结合疗法对于HLAP亦有较好的疗效。例如中药皮硝全腹持续外敷能改善腹腔内组织水肿，促进胰腺假性囊肿的吸收。患者呕吐缓解后可予以胃管注入中药（常用复方清胰汤、柴勺承气汤），或者予以生大黄灌肠促进患者肠道功能的恢复等。

4 总结

HL是继酒精和胆道疾病后引起AP的最常见原因，且HLAP常继发于代谢性疾病，也可见于LPL缺乏症患者，病死率和复发率均较高。HLAP临床特点与其它病因引起的胰腺炎类似，同时也具有特殊性，主要表现为血TG升高，常≥11.3mmol/L。对于HLAP的治疗重点在于血TG快速降低至＜5.65mmol/L。其中早期的血液净化治疗不仅可以降低血TG水平，而且可以去除部分损伤胰腺的致病因子，是一种有效的治疗方法，但考虑经济及预后等因素，其治疗方案有待进一步探究。其次，皮下注射低分子肝素与胰岛素静脉输注在治疗HLAP方面是安全有效的。另外营养支持对于HLAP患者亦十分重要，早期应以肠外营养为主，限制脂肪乳剂的应用，一旦患者疼痛消失，以无脂肪饮食开始逐渐恢复肠内营养。HLAP并发胰腺坏死感染的外科治疗应遵循延期且个体化治疗原则，经皮穿刺引流是首选，可作为外科手术的过度治疗。此外，HLAP是否需要行ERCP尚存在争议。总之，HLAP是一种机制复杂的病理生理过程，需要综合多种治疗方法才能最大限度的改善患者的预后。