腺样体肥大合并变应性鼻炎的临床表现与治疗

王子熹 林枫 庞冲 关凯 程雷

腺样体肥大（adenoid hypertrophy，AH）伴或不伴扁桃体肥大是耳鼻咽喉科常见疾病，可导致鼻塞、张口呼吸、打鼾等多种症状，同时并发阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）、慢性鼻窦炎以及复发性中耳炎等多种疾病。此外还可以导致严重的继发疾病，包括神经认知障碍、心血管系统并发症以及生长发育迟滞等。腺样体切除术（或同时行扁桃体切除术）是AH患者经典的治疗策略。但因其存在潜在的手术相关风险，临床也在不断寻找药物保守治疗方案。多种临床及病理生理学研究证据提示，AH与变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）之间关系紧密，因此针对AR的药物治疗方案在AH治疗中可能也起一定作用。本文回顾了AH的流行病学和病理生理学认识，着重针对AH与变应性鼻炎之间的关系进行综述，并主要讨论对于AH合并AR的患者进行药物保守治疗的基本原理和现有证据。

1 AH的临床表现

腺样体也叫咽扁桃体，位于鼻咽部顶部与咽后壁处，悬雍垂的后上方，是一团分叶状淋巴组织，表面有纵行裂隙。儿童腺样体体积在5～6岁时达到峰值，8～9岁之后逐渐缩小。研究表明，6～15岁的儿童中有25%可观察到腺样体增大，7岁儿童的发生率为39%，是14岁儿童的3倍[1]。

AH系腺样体因炎症的反复刺激而发生的病理性增生。由于腺样体正处在鼻腔与咽腔交汇的位置，因此AH可导致鼻腔引流及咽鼓管受阻，并阻碍鼻腔黏液清除。腺样体体积、鼻咽腔容积以及腺样体/鼻咽腔容积比值，是鼻咽腔阻塞程度的决定因素。腺样体体积增大与临床症状直接相关[1]。AH的典型临床表现为鼻塞、流涕、张口呼吸、打鼾、鼻音过重以及咳嗽。其中最常见的主诉为鼻塞，可合并从打鼾到OSA的各种程度睡眠障碍。

合并症方面，由于腺样体与鼻腔及咽鼓管的位置关系，其肥大时鼻部及中耳分泌物引流受阻，可引起慢性鼻窦炎及分泌性中耳炎[2]。而OSA则是危害性最大的合并症之一。慢性睡眠相关呼吸道阻塞会引起反复低氧血症及睡眠中断，患者可出现多种夜间及日间继发症状（例如间断睡眠、梦游、晨起头痛、注意力不集中、困倦、遗尿等）[2]，并导致神经认知发育不良，行为及学习障碍，另外还会造成生长发育障碍，以及心血管疾病，包括左心室肥厚及右心室功能不全等。值得注意的是，一些研究发现，即使腺样体及扁桃体肥大患儿仅为轻度睡眠呼吸障碍症状，并无明确OSA，亦可出现神经认知障碍[3]。

此外，AH患儿如病情控制欠佳，长期张口呼吸，还可导致腺样体面容。这是由于张口呼吸时，气流直接冲击硬腭，由于儿童口咽腔骨骼尚未发育完全，久而久之，硬腭会发生变形、高拱，导致面部发育异常，出现面部伸长、鼻孔升高、上颌发育不良、上唇变短增厚、门齿突出、齿列不齐、咬合不良等，对患儿的生活质量造成严重影响[4]。

2 AH与AR的关系

AH的病因尚未全部阐明。目前明确的与腺样体病理性增大相关的诱因包括微生物刺激以及外来刺激物，如吸烟等。近期的研究表明，在腺样体和扁桃体表面上皮黏附有生物膜（biofilm）。生物膜是指由单一或多个菌种形成的裹以基质的菌落，可以附着在生物或非生物学表面，对于抗菌药物、巨噬细胞、温度以及pH值变化具有高度的抗性。一项研究表明，扁桃体及腺样体存在慢性炎症的患者与所有阻塞患者相比，存在生物膜的比例明显升高，提示生物膜与慢性炎症有关[5]。

同时，越来越多的证据表明，AH与变应性疾病相关，因为邻近腺样体的鼻黏膜存在持续变应性炎症。有研究表明，AH在患有变应性疾病（AR、支气管哮喘或特应性皮炎）的儿童中的患病率（40.4%）比对照组（22.3%）更高。其中，AH在AR患儿组的患病率最高，提示鼻黏膜的变应性炎症可能是导致AH的重要因素之一[6]。而针对AH伴常年性AR的患儿给予抗组胺药联合鼻喷激素治疗8周后，发现鼻咽腔容积显著增大（3.16cm3，AH缓解的指标之一），AH症状（张口呼吸、打鼾以及鼻塞）明显缓解[7]。这说明控制鼻黏膜炎症对于控制AH也有效，提示AH与AR有关。

具体变应原方面，在多项关于AH合并AR患儿的研究中，AH的危险因素包括尘螨、霉菌或其他季节性变应原致敏。一项纳入了1322例存在变应性疾病的患儿的研究发现，合并AH的患儿中，尘螨致敏的比例最高[8]。另一项研究则将315例AH合并AR的患儿与年龄相匹配的315例单纯AR患儿进行对比，发现AH合并AR组患儿霉菌致敏的比例明显升高（不同年龄组相对风险度为1.609～2.375）。研究者认为，由于霉菌具有霉菌毒素、脂多糖、易与污染物相互作用等特点，霉菌变应原可能会引起更加强烈的变应性炎症[9]。在针对桦树花粉过敏的季节性AR患儿的研究中发现，桦树花粉季节开始及结束时，这些患儿的鼻咽腔容积会出现相应变化，提示花粉导致的变应性炎症对于腺样体的重要作用[7]。

组织学及病理生理学证据也支持变态反应及AR在AH中起作用。AR患者的特异性IgE产生于Waldeyer环的淋巴组织中，而不是鼻黏膜[10]。一项研究比较了患AH或分泌性中耳炎的特应性及非特应性患儿，发现特应性患儿的腺样体组织中IgE阳性细胞以及FcεRI+细胞数量明显增多[11]。AH儿童腺样体组织中存在半胱氨酰白三烯受体1（CysLTR-1）和CysLTR-2的高表达，此外，OSA患儿的扁桃体组织中白三烯受体表达也明显上调，这些均显示变态反应重要的炎症介质之一，半胱氨酰白三烯，可能参与了AH的发病[12]。吸入性变应原致敏使得腺样体组织的免疫学方面发生变化，导致出现更多的嗜酸粒细胞、CD1+朗格汉斯细胞、IL-4及IL-5信使RNA+细胞[13]。在特应性患儿的腺样体中存在这类抗原/变应原提呈细胞（如朗格汉斯细胞）以及变应性疾病效应细胞（如嗜酸粒细胞），均支持了腺样体受到变应性疾病影响的假说理论。

3 AH的治疗方法

3.1 手术切除

3.1.1 腺样体切除术的疗效

目前对于已经存在严重症状的AH患者，或合并OSA的腺样体扁桃体肥大患者[14]，无论国内国外，手术切除均是一线治疗方法。然而一项回顾性研究纳入了206例2岁以上行腺样体切除术的患儿（平均年龄6.5岁），发现15%～25%的患者腺样体再次增大，但较少出现重度增大而引起严重鼻塞等临床症状。另一项前瞻性研究纳入了150例腺样体切除术后患儿，对其随访了12～24个月，发现年龄在5岁以下的患儿与腺样体再次增大有关。甚至有系统评价认为，扁桃体及腺样体切除对于儿童OSA的有效性尚未经前瞻性随机对照研究充分证实，目前常规处理方法的疗效尚不明确[15]。

3.1.2 腺样体手术的安全性

腺样体切除术以及腺样体扁桃体切除术存在潜在风险和并发症，严重者可导致生命危险，如：麻醉相关并发症，术后出血（急性、慢性）、气道阻塞、鼻咽腔狭窄、肺水肿、恶心呕吐、感染、发热、脱水、腭咽闭合不全，术后慢性疼痛（手术部位、吞咽痛、耳痛）以及一些罕见的颈部并发症（寰枢椎半脱位、颈部坏死性筋膜炎、颈部皮下气肿等）[15]。尤其目前为止，对于小儿进行全麻手术是否会影响以后的神经系统发育，尚有争论[16]。此外，过早切除腺样体组织可能会对机体免疫功能造成不良影响[17]。

3.2 AH合并AR的药物治疗

为了保留具有活性免疫功能的组织，避免腺样体切除术的相关风险，治疗手术无法消除的潜在炎症，药物治疗作为AH手术的替代方法正不断得到重视。尤其目前已明确AH与AR有较为密切的联系，而针对AR的治疗显示出对AH的作用。在AR的一线治疗用药中，已有关于鼻用糖皮质激素及白三烯受体拮抗剂对AH疗效的研究。

3.2.1 鼻用糖皮质激素

具有强大的抗炎作用，目前国内外多个AR临床指南均推荐其作为一线治疗药物[18，19]。同AH一样，AR也会因鼻塞导致睡眠障碍。鼻用糖皮质激素对于缓解AR相关的睡眠问题的效果已得到多个临床试验证实。既然鼻用糖皮质激素能够控制鼻黏膜炎症，其对AH也可能有效。到目前为止，多个随机对照试验及荟萃分析确定了鼻用糖皮质激素对AH的疗效。研究结果表明，对于中重度AH合并常年性AR或鼻-鼻窦炎患儿，鼻用糖皮质激素可有效缓解鼻部阻塞症状，并缩小腺样体体积（经内镜、鼻声反射测量法或颈部侧位X片检查证实）。

鼻用糖皮质激素能够对AH起效的主要原因有以下几点：①对于合并AR的患者，鼻用糖皮质激素能控制邻近腺样体的鼻黏膜变应性炎症，去除持续刺激腺样体病理性增生的诱因[7]。②糖皮质激素受体（GCR）主要分为GCR-α和GCR-β两类，糖皮质激素主要是通过结合GCR-α发挥其生物学效应，而GCR-β则能干扰GCR-α与DNA结合，因此对糖皮质激素的生理及药理功能起着重要的负性调节作用。在反复上呼吸道感染的患儿中，GCR-β表达增高，导致糖皮质激素不敏感，但与此相反，在OSA患儿的腺样体扁桃体组织中，GCR-α表达更多，GCR-α/GCR-β比值升高，因此糖皮质激素更容易发挥其抗炎作用[20]。③腺样体组织病理性增大的诱因之一就是微生物刺激，在处于慢性炎症状态的扁桃体及腺样体表面可见黏附的生物膜，而鼻用糖皮质激素可以改变腺样体菌群，使得腺样体不再成为一个严重的感染灶，从而减小腺样体体积、抑制感染性炎症对于腺样体的持续刺激[17]。

安全性方面，由于担心鼻用糖皮质激素可能会全身吸收，引起不良反应，尤其是担心下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制导致生长发育受到抑制，一些医生及患儿家长不愿给患儿使用。然而新一代的鼻用糖皮质激素（如糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松等）的药代动力学特性良好，药物全身利用度极低，因此发生全身不良反应的风险低[21]。多项随机双盲安慰剂对照研究结果表明，使用糠酸莫米松、布地奈德鼻喷剂长达1年以上均未发现抑制生长发育。另一些研究进一步表明，糠酸莫米松、丙酸氟替卡松对儿童HPA轴功能亦无明确抑制作用。鼻用糖皮质激素相关的局部不良反应，包括鼻咽部刺激感、一过性鼻干症状及鼻衄（鼻腔出血、涕中带血、鼻黏膜出血灶）等，主要为轻度自限性症状，无需中断治疗[21]。

3.2.2 白三烯受体拮抗剂

半胱氨酰白三烯（CysLT）是变应性炎症中非常重要的一类炎性介质，可以促进炎性细胞的趋化、活化和募集，使毛细血管通透性增加，造成黏膜水肿，刺激黏液分泌及气道平滑肌收缩，在速发及迟发相反应中的多个环节均发挥作用。孟鲁司特作为口服的白三烯受体拮抗剂，目前已推荐为治疗哮喘和AR的一线药物。而研究发现，AH儿童的腺样体组织中存在CysLTR-1和CysLTR-2的高表达，此外，OSA患儿的扁桃体组织中白三烯受体表达也明显上调[12]，因此国内外已有一些小规模临床试验探讨了其对AH的治疗作用。文献报道[22]，孟鲁司特口服与糠酸莫米松鼻喷剂联合治疗儿童轻度AH以及AH合并AR的疗效较满意。有研究进一步发现，经过3～4个月开放标记的孟鲁司特治疗后，对基线和研究结束时的睡眠参数以及腺样体体积（由颈部侧位X片估测）进行比较，发现孟鲁司特治疗组的腺样体/鼻咽腔比值明显下降，而对照组则无明显差异；孟鲁司特治疗组的呼吸暂停低通气指数、呼吸暂停指数、呼吸相关觉醒指数以及睡眠压力评分均明显改善。

安全性方面，在用孟鲁司特治疗哮喘的多项临床对照试验中，评估了6个月～14岁儿童用药的安全性。与安慰剂相比，药物治疗组不良事件的总体发生率、特殊不良事件发生率、因不良事件中断治疗率均无明显差异[23]。

4 小结

AH是一个临床常见疾病，使得鼻腔引流及咽鼓管受阻，并阻碍鼻腔黏液清除，导致患儿出现鼻塞、流涕、张口呼吸、打鼾、咳嗽等多种症状，同时可合并分泌性中耳炎、OSA、腺样体面容等，严重影响患儿的生长发育、生活质量及身心健康。目前对于已经存在严重症状或合并症的患儿，手术切除腺样体（或联合扁桃体切除）是一线的治疗手段。但为了保留具有活性免疫功能的组织，避免手术及麻醉的相关风险，治疗手术无法消除的潜在炎症，药物保守治疗作为AH手术的替代方法正不断得到重视。

由于AH与变态反应存在明确的病理生理学联系，提示鼻用糖皮质激素及白三烯受体拮抗剂对于AH患者具有一定作用。多项临床研究以及荟萃分析的结果均显示，鼻用糖皮质激素及口服孟鲁司特单用或联用，均可以减轻AH患儿的阻塞性鼻部症状，缩小腺样体体积，尤其是对于AH合并AR的患儿具有较好的疗效。药物治疗可令这部分患儿维持缓解状态，直到腺样体阻塞自发缓解，从而避免进行腺样体切除手术。

但目前在临床上仍有很多问题尚不清楚，如药物治疗的最佳剂量及疗程、终止治疗后OSA的复发率、最终真正能够避免手术的患儿比例，以及具体的治疗适应证等。这些均值得我们进一步进行大规模、长时间的前瞻性临床试验以明确。