他汀类药物在临床应用中的主要不良反应及防治策略

袁成莹，侯原平，常晶，孙倩美

(首都医科大学附属北京朝阳医院综合科，北京 100020)

他汀类药物因其具有降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、改善内皮功能及稳定动脉粥样硬化斑块等作用，已作为冠心病、脑血管病和外周动脉硬化性疾病的一线用药被广泛应用于临床[1-3]。虽然他汀类药物具有较高的安全性和耐受性，但是，随着广泛应用于临床，该类药物的不良反应越来越引起人们的关注，尤其是其在骨骼肌、肝脏和肾脏的不良反应和引发糖尿病的风险值得人们关注[4]。本文对该类药物主要不良反应及其应对策略进行综述，以提高其使用安全性，同时降低不良反应发生率。

1 他汀类药物与肌肉损害

他汀类药物引起肌肉损害的主要临床表现为肌病、肌痛、肌炎或横纹肌溶解。横纹肌溶解是他汀类药物的严重不良反应，可造成急性肾功能衰竭、弥漫性血管内溶血甚至死亡[5]。一项纳入21项研究、180 000例患者的荟萃分析结果表明，出现肌痛或肌无力症状，并伴有肌酸激酶(creatine kinase，CK)升高超过上限10倍的患者比例约为5例/10万，出现横纹肌溶解症者的比例约为1.6例/10万[6]。更多见的不良反应为轻度肌肉损害、肌痛，伴或不伴CK升高，这一人群占比2%～7%[7]。他汀类药物不良反应的机制尚不清楚，可能的机制包括：(1)胆固醇合成减少导致细胞膜上胆固醇与磷脂比例下降，影响钠、钾、氯离子通道，进而改变细胞的极化和复极化[4,5,8]；(2)细胞能量代谢异常：他汀类药物抑制胆固醇合成限速酶羟甲基戊二酰辅酶A(hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A， HMGCoA)还原酶，阻断体内辅酶Q10生成，导致线粒体呼吸功能障碍，肌细胞能量合成受阻[8,9]；(3)钙稳态改变：他汀类药物增加胞质Ca2+浓度，进而诱导细胞凋亡[10,11]；(4)他汀类药物通过减少游离脂肪酸的β氧化，导致骨骼肌脂质沉积[11]；(5)他汀类药物通过抑制胆固醇和辅酶Q10生物合成，进而降低抗氧化防御，从而增加骨骼肌的自由基负荷，引起骨骼肌的氧化损伤和肌病[11]。防止他汀类药物引起肌肉损害的最佳方法是使用低剂量以达到最佳治疗效果。另外，高龄患者发生他汀类药物相关肌病的风险会显著增加。因此，建议在服用他汀类药物前检测CK，并在治疗期间定期监测。如果发生或高度怀疑肌肉损害时，应立即停止他汀类药物治疗[4]。

2 他汀类药物对肝脏的影响

据文献统计，他汀类药物引起转氨酶轻度升高(小于正常上限3倍)的发生率是20%；使用常规剂量他汀类药物治疗时转氨酶明显升高(大于正常上限3倍)的发生率<1%。但这种变化与病理学无关。他汀类药物与其他药物相互作用被认为是引起转氨酶升高的主要原因[4,12]。研究显示，钙通道阻滞剂和大环内酯类抗生素与他汀类药物联合应用时，不良反应的发生率显著增加。使用中低剂量他汀类药物在治疗过程中不会额外增加肝功能异常的风险，但大剂量治疗与肝脏损害有较明确的关系[12]。他汀类药物引起肝脏损害具有个体差异性。新近的全基因组相关研究(genome-wide association studies，GWAS)探索了他汀类药物不良反应的遗传易感性，关注细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)、有机阴离子转运多肽(organic aniontransporting polypeptide，OATP)和ABCB1、ABCC1基因在他汀类药物肝脏损害中的作用[13]。尽管大多数情况下应用他汀类药物相对安全，但对于某些患者，如患有慢性肝病的患者，安全性是首要问题，对这类患者的应用仍应密切监测，建议全面评估后再使用[14]。

3 他汀类药物对肾脏的影响

目前来说，他汀类药物对肾脏的作用较安全。他汀治疗对肾功能和尿蛋白的影响尚存争议。美国脂质协会建议：他汀类药物治疗前评价肾功能，但在治疗期间不必因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定。一项基于316 449例患者的临床研究显示，接受高剂量他汀类药物治疗的患者，在开始治疗的6个月内，比接受低剂量他汀类药物治疗的患者更有可能出现急性肾损伤(OR=1.54，95%CI1.25～1.91)[15]。对10项随机对照试验和队列研究进行的荟萃分析结果显示，他汀类药物降低蛋白尿没有显著差异[16]。而另一项纳入41项研究和88 523例患者的系统评价结果显示，与安慰剂相比，他汀类药物减缓了估算肾小球滤过率下降速率和蛋白尿进展[17]。

4 他汀类药物与新发糖尿病

在一项随机双盲的JUPITER试验中，共纳入17 603例患者，通过5年的随访发现，他汀类药物对于心血管事件和死亡风险的保护作用明显强于导致糖尿病的风险，从而证明他汀类药物的使用安全性[18]。一项回顾性队列研究发现，应用他汀类药物明显增加新发糖尿病风险(HR=1.18,95%CI1.15～1.22)，且与他汀类药物应用剂量和时间相关[19]。另有研究证明，应用他汀类药物明显增加糖尿病的患病风险，尤其是在基线血糖低的患者中更加明显[20]。已有多项研究表明他汀类药物可升高新发糖尿病的风险。但是，目前其机制尚不清楚，可能的机制有：(1)他汀类药物使PTEN基因表达上调和(或)活性增强，增加胰岛素抵抗，降低胰岛素敏感性，从而影响血糖控制，引起2型糖尿病发病率上升[21]；(2)研究发现，HMGCoA编码基因突变使HMGCoA还原酶结构或功能受抑制时，体内血糖将升高，而他汀类药物是HMGCoA还原酶抑制剂，很有可能部分解释了其增加2型糖尿病患病风险的原因[22，23]；(3)他汀类药物使得胰岛素信号传导障碍，减少脂肪细胞分化，减少胰腺B细胞胰岛素的分泌[24]；(4)他汀类药物可调节肝脏和周围组织中的低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor，LDLR)表达，增加的LDLR会导致细胞胆固醇积聚和胰岛功能障碍，进而诱发糖尿病。这一机制的发现源于LDLR基因突变的家族性高胆固醇血症患者应用他汀类药物不增加新发糖尿病风险的相关研究[25]。因此，他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，尤其是对于基础糖稳态异常的患者。建议在开始他汀类药物治疗前，针对未确诊糖尿病的患者要先评估危险因素，同时重视患者生活方式，改善非药物治疗方法等[26]。

5 他汀类药物的其他不良反应

其他不良反应还包括认知功能障碍及癌症等。2012年，基于一些病例报告中患者出现的短期记忆损害，美国食品药品监督管理局第一次发布了有关他汀类药物可能存在对认知功能和记忆的潜在不利影响的警告，这种不利影响通常是罕见且可逆的。到目前为止，没有足够的证据显示出他汀与认知障碍和痴呆症恶化之间的关联，也没有系统评价和荟萃分析表明有害或有利的效果[4]。对现有研究结果进行总结，认为临床长期应用他汀类药物尚无需考虑其增加癌症发生率的潜在不良反应。亦没有权威证据表明服用他汀类药物对癌症的预防有益[4]。

6 总结与展望

他汀类药物在临床上已广泛应用，具有较好的安全性，然而其在肌病、肝脏、新发糖尿病等方面仍有明确的不良反应发生，所以需要格外注意其不良反应的发生，知晓其不良反应发生特点与应对措施，这具有很重要的临床意义。需要监测其不良反应，关注他汀类药物应用的风险/获益比，加强用药前评估与用药期间监测，降低不良反应的发生率。