全膝关节置换术后膝关节皮温与血清炎性指标变化的研究进展

王卓 张琦 胡辉 毕龙 杨韩一生

膝关节骨关节炎 ( knee osteoarthritis，KOA ) 是一种慢性关节疾病，会导致膝关节功能丧失，是引起膝关节严重疼痛和功能受限的主要原因[1]。KOA 多见于中老年人群，是导致老年人残疾的一个重要病因，且女性发病率高于男性[2]。

全膝关节置换术 ( total knee arthroplasty，TKA ) 能够有效缓解膝关节疼痛、恢复膝关节功能、提高 KOA 患者的生活质量。TKA 最早开展于 1968 年，经过半个世纪的发展，该手术现已经成为一种能够有效解决 KOA 患者疼痛、提高生活质量的成熟术式。KOA 患者在行 TKA 术后，无论是由于生理性炎症反应，抑或假体周围感染，膝关节局部皮温及血清指标均会升高，但升高的幅度大小与持续的时间长短差异较大。

在临床上，C 反应蛋白 ( C-reactive protein，CRP ) 和红细胞沉降率 ( erythrocyte sedimentation rate，ESR ) 曾被广泛用于辅助诊断 TKA 术后假体周围感染。相关文献表明，TKA 术后如果出现 CRP、ESR 和膝关节皮肤温过度升高的情况，则可能提示着感染的发生[3]。

对此，国内外的学者均对 TKA 术后膝关节皮肤温度变化以及相关血清指标进行了临床研究和报道。根据相关文献报道，患者在接受 TKA 术后，由于手术创伤、假体植入物刺激等原因，通常患者血清中白细胞介素-6( interleukin-6，IL-6 )、降钙素原 ( procalcitonin，PCT )、CRP、ESR、白细胞 ( white blood cell，WBC )、D-二聚体等血清指标以及膝关节皮肤温度一般会先升高再降低，直至恢复至术前水平；而患者血浆中的血红蛋白一般情况下会呈现先下降再升高，直至恢复至术前水平[4]。

一、膝关节局部皮温

通常红、肿、热、痛被认为是急性炎症反应的基本特征。由于人体的膝关节通常表面皮肤及皮下组织较为浅薄，所以膝关节表面的皮肤温度可以作为反映膝关节炎症的一项指标，而临床上骨科医师也经常通过检测膝关节局部皮温来辅助判断膝关节的炎症存在与否或者进展情况。

临床上发现，KOA 患者在行人工 TKA 术后膝关节表面皮肤温度与对侧相比，在很长一段时间内都维持在较高的水平。其中极少部分患者通过后续检查和检验被证实为合并了膝关节假体周围感染的情况，但其余的绝大部分患者在后续的随访过程中证实未发生假体周围感染，但在TKA 术后，仍有膝关节局部皮温增高的现象，对此，学界一直在进行研究。

Mehra 等[4]在试验中证明 KOA 患者手术侧膝关节的皮肤温度在术后早期呈上升趋势，但一般于术后 18 周时恢复到术前水平。Haidar 等[5]也认为，随着时间的推移，手术和对侧膝关节的皮肤温度差异有所下降。Honsawek 等[6]研究证实，手术后膝关节表面的皮肤温度显著升高，并且指出双膝关节皮肤温度差异于术后 26 周内逐渐恢复。此外，Honsawek 等[6]进一步指出双膝皮温差的产生可能是由于手术后膝关节的炎性反应所致。膝关节皮肤温度对诊断关节周围感染帮助较大，而通过热成像可以测量人体表面皮肤温度，TKA 术后的膝关节皮肤温度持续升高，并伴有 ESR 和 CRP 的升高，则提示膝关节假体周围感染的可能性[6]。Zeng 等[7]通过对 39 例初次行单侧人工 TKA 术后膝关节皮肤温度的研究，发现双膝皮温术后均增高并且在第 5 天达到最高；除术前随访以外，其它随访的 2 个膝关节皮肤温度的差异均有统计学意义 ( P＜0.01 )；手术侧膝关节皮肤温度在术后 12 个月恢复到术前值，而对侧膝关节皮肤温度约在术后 15 天恢复到术前值；而双膝之间的皮温差在术后第 7 天达到最高，并且在术后 12 个月随访时仍然比术前水平高 ( P＜0.01 )。另外，与其它区域相比，膝关节皮肤温度和温度差最高的是髌骨内下区。

叶奕等[8]通过对 68 例初次行单侧 TKA 的患者术后膝关节局部皮温的研究发现，双膝皮温差于 TKA 术后第3 天达到最高 ( 2.94±0.9 ) ℃，随着术后时间的增加，双膝皮温差会逐渐下降，至术后 36 周时双膝皮温差异无统计学意义 ( 0.54±0.3 ) ℃，而术后 48 周时患侧膝关节皮温恢复正常。苟波等[9]通过对 40 例行单侧 TKA 的 KOA 患者进行随访研究发现，膝关节皮温差术后第 3 天达到最大值( 1.22±0.06 ) ℃，之后呈下降趋势，双膝皮温在术后 24 周基本没有差异。孙强[10]通过对 31 例单侧人工 TKA 的 KOA患者进行研究发现，TKA 术后手术侧及健侧膝关节皮肤温度均升高，但手术侧皮温明显升高，健侧升高幅度相对较小，术后 2～4 天内双侧皮温差达到最高，并且随着时间的推移双侧膝关节皮温及双膝皮肤温度差均逐渐下降，但从术后第 6 天开始下降幅度逐渐变缓。孙强[10]指出，双膝皮温差在术后第 2 天为 1.4 ℃，第 4 天为 1.3 ℃，第 6 天为1.1 ℃，术后第 8 天到术后 14 天内双侧皮温差变化不大，约为 0.9 ℃ 左右，术后 14 天双侧膝关节皮肤温度仍有差异 ( P＜0.05 )。此外，孙强[10]还认为 TKA 术后无论存在感染因素与否，都会引起炎症反应从而使双侧膝关节皮温升高，而手术侧膝关节皮温升高明显，术后短时间内双膝皮温差较大，随着术后时间的延长双膝关节皮肤温度逐渐下降，而双膝皮温差也逐渐减小。

二、血清相关指标

Honsawek 等[6]通过研究对骨关节炎患者在接受 TKA术后血清中 IL-6、CRP、ESR 及膝关节皮肤温度的变化规律的研究，认为使用血清 IL-6 与 CRP 和 ESR 结合有助于诊断术后假体周围感染。此外，血清 IL-6、CRP、ESR 和皮肤温度的持续升高必须引起高度重视，可能提示术后发生严重并发症的可能，如血肿或感染等[6]。

1. CRP：CRP 最早是由 Tillet 和 Francis 于 1930 年发现，是实验室中一种较为常见的生物标志物。CRP 是机体在受到感染或者损伤刺激时，由白介素-6 刺激肝脏产生的一种急性反应期蛋白，具有强化吞噬细胞的作用，能够通过激活补体来清除机体内病原微生物以及坏死或者凋亡的细胞。当人体发生炎症、感染、恶性肿瘤和组织损伤时，CRP 会急速上升[11]。通常在炎症刺激后 4～6 h CRP 浓度的升高，之后每 8 h 增加 1 倍左右，在炎症刺激 36～50 h内达到高峰值，半衰期约为 19 h。在严重感染的患者中，CRP 的下降往往提示着感染的转归和良好的预后[12]。

有学者通过研究证明，CRP 在患者接受手术后第 1 天急剧上升，并达到一个较高的水平 ( 85.0±21.7 ) mg / dl。而血清 CRP 和白介素-6 与炎症活动相关性较高，比 ESR升高更快速，恢复到正常范围的时间更短，这表明 CRP 可能比 ESR 更有利于确定早期术后感染的存在。CRP 水平通常在手术后 2～3 天达到高峰，术后 3 周恢复正常[13-15]。

Zeng 等[7]认为患者接受 TKA 术后血清 CRP 均会在第 3 天达到最高水平 ( 34.6±21.58 ) mg / dl，而于 2 周内降至术前值，术后 6 周恢复到正常范围内，此外，他们还进一步指出，手术侧及对照侧膝的皮温与 CRP 呈强烈的正相关 ( P＜0.001 )。陈兆平等[16]通过监测 88 例 TKA 术后未发生感染的患者血清 CRP 水平，发现患者 CRP 在 TKA术后 3 天内呈上升趋势 ( 第 3 天血清 CRP 值为 ( 63.81±17.93 ) mg / dl，之后开始下降，直至术后第 7 天仍高于术前水平。孙强[10]指出 CRP 对炎症反应十分敏感，通常在TKA 术后第 1 天开始明显升高，第 3 天达到最高值，第7 天开始逐渐下降，术后第 10 天与术前比较仍存在明显统计学差异 ( P＜0.05 )。朱道信等[17]的研究显示，在诊断假体周围感染方面，CRP 的灵敏度为 82.14%，特异度为72.31%。

2. ESR：ESR，即血沉，是指红细胞在一定条件下沉降的速率 ( mm / h )。血沉的快慢与血液黏度、红细胞间的聚集力有关。ESR 是一种非特异性血液学指标，常被用作反映炎症急性期的间接参数。很多疾病都可以引起血沉增快，如风湿、类风湿、结核、心肌梗死、恶性肿瘤 、骨折、严重创伤等。

Honsawek 等[6]经过研究认为 TKA 术后，ESR 先缓慢上升，然后在术后 2 周达到最高值，一般于术后 26 周恢复到术前水平；然而 Honsawek 认为在机体发生炎症时，相较于 CPT、CRP、白介素-6，ESR 通常变化较慢，变化幅度亦较慢。

有学者指出 TKA 术后 ESR 迅速上升，术后第 3 天达到高峰值 ( 40.3±20.1 ) mm / h，之后开始下降，直至术后 90 天，恢复至术前水平。提示手术侧及对照侧膝关节的皮温与白细胞、ESR 和 CRP 呈强烈的正相关关系( P＜0.001 )，但只有 ESR 与皮温差有明显相关性 ( P＜0.001 )[7]。孙强[10]认为，TKA 术后 ESR 敏感性较差，一般情况下 TKA 术后升高缓慢，术后第 1 天通常较术前低，术后 7 天达到高峰值，之后开始下降，术后 10 天与术前水平相比较，差异有统计学意义 ( P＜0.05 )。

血沉早期经常被学者用来监测患者机体内炎症反应的程度，但是后来因为相较于其它血清指标，ESR 对炎症反应的敏感性及特异性较低，现在临床医生通常对患者 TKA术后 ESR 的变化关注并不高。但是 Zeng 等[7]研究证明TKA 术后的各项血清指标中，只有 ESR 既与双膝皮温呈强烈正相关，又与双膝皮温差呈明显相关性。

3. IL-6：IL-6 是在抗原激活后由单核细胞和巨噬细胞大量产生，而其它细胞 ( 如成纤维细胞、内皮细胞和 T 淋巴细胞 ) 也可以合成少量 IL-6[18]。手术和外伤的刺激可以立刻介导上述细胞释放 IL-6，此外，IL-6 的释放可能也可以被其它局部释放的细胞因子激活。IL-6 的合成可以调节成纤维细胞释放白细胞介素-1 ( interleukin-1，IL-1 ) β和肿瘤坏死因子 ( tumor necrosis factor，TNF )-α[19-20]。此外，IL-6 在急性期蛋白反应的诱导和调控中也起着至关重要的作用，尤其是在肝细胞的合成 CRP 的过程中，而CRP 在骨科手术中被认为是一项较为重要的炎症生物标志物[21]。部分研究表明，IL-6 在反应术后炎症反应方面是一项较为可靠的实验室指标[21-24]。

Wirtz 等[25]通过对膝关节置换术后未出现并发症的患者血清中 IL-6 水平的研究发现，血清 IL-6 浓度于手术后迅速升高，并且在术后 24 h 达到最高水平 ( 184.5±53.5 ) pg / ml。也有学者认为 IL-6 一般在术后的 6～12 h内迅速升高并达到最高水平，之后开始下降，通常在术后48～72 h 内回落至基线范围[21,23-24]。

此外，朱道信等[17]的研究表明，在诊断假体周围感染方面，联合检测 PCT+IL-6+CRP 的灵敏度为96.21%，特异度为 86.32%，均明显高于各项指标单独检查的灵敏度及特异度；单独检查 PCT 的诊断灵敏度为88.24%，特异度为 81.49%；IL-6 的灵敏度为 87.53%，特异度为 82.25%；CRP 的灵敏度为 82.14%，特异度为72.31%。

4. 白细胞：白细胞计数作为一项反映机体炎症的指标，有着很长的历史和广泛的应用范围。有学者认为中性粒细胞单核细胞比值 ( neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR )比 CRP 更能反映 TKA 术后早期炎症的动态变化。

孙强[10]认为 TKA 术后患者血清中白细胞变化速度非常快，一般在术后第 1 天达到最高值，术后第 3 天开始下降，术后第 7 天基本上恢复至正常范围，术后第 10 天与术前相比，差异无统计学意义 ( P＞0.05 )。Zeng 等[7]认为手术侧及对照侧膝的皮温与白细胞、ESR 和 CRP 呈强烈的正相关关系 ( P＜0.001 )，但只有 ESR 明显与皮温差有关。Yombi 等[26]的研究结果显示，NLR 的术前平均水平为 2.6，NLR 水平在术后第 2 天出现最高平均峰值，而在术后第 4 天 NLR 开始下降 ( 3.6 )，在第 21 天恢复至术前水平 ( 2.6 )。术后第 21 天时，NLR＞5 和 NLR＞10 的患者分别为 4.5% ( 23 / 503 ) 和 1% ( 5 / 503 )；术后第 42 天时，NLR＞5 和 NLR＞10 的患者分别为 5.5% ( 24 / 433 ) 和 1%( 3 / 433 )。而与 CRP 相比，NLR 更早恢复到正常范围，并且更快地恢复到基线水平。Gürol 等[27]通过对包括 1468例疑似菌血症和脓毒症患者的回顾性研究中发现，NLR值 ≥ 5 可能是一项比 CRP 更方便、有效的血清指标，并且其检测细菌感染具有低成本、高敏感性的特点。此外。他们还在研究中证实了疑似感染患者的平均 PCT 水平与NLR 之间具有一定的相关性。

5. PCT：PCT 作为细菌感染的一种生物标志物，最早是在 1963 年被报道。PCT 是一种包含 116 个氨基酸的多肽，分子量为 14.5 kDa。PCT 的产生通常是实质组织对细菌感染的一种应答，并且由众多细胞因子来调控，如IL-6、TNF-α 和 IL-β[28]。其它组织缺乏能够水解 PCT 变成其成熟形式——降钙素，所以会致使 PCT 的累积[29]。而 PCT 产物的降解是由细胞分泌的 γ 干扰素在对病毒感染应答时来进行的。这一特点使 PCT 成为诊断细菌感染的一种特异性标记物。

有学者认为，当机体发生炎症反应时，PCT 开始上升和恢复正常范围的时间比 CRP 快，可以更好地进行早期诊断和监测疾病进展，因此，在诊断脓毒症和细菌感染方面，PCT 更优于 CRP。另外，PCT 对脓毒血症的诊断尤其具有优越性，早期诊断可以及时采取治疗措施[30-32]。

在健康人体中血清 PCT 浓度通常＜0.1 μg / L，但在细菌感染发生时，PCT 开始升高，并且升高程度与感染的严重程度相关。局部感染患者的 PCT 升高程度比脓毒血症和脓毒性休克的患者要低得多，而 PCT 浓度的下降通常反映了感染的转归。通常可于感染发生后 3～4 h、TNF-α释放后的 90 min 以及 IL-6 释放后 3 h 检测出有意义的PCT 值，PCT 的峰值在感染发生后 6～12 h，半衰期约24 h[33]。在诊断感染方面，PCT 相对于 CRP 存在明显优势，包括感染后更加快速的升高和峰值时间的更早出现以及在感染转归后更快地降低[28]。朱道信等[17]的研究表明，在诊断假体周围感染方面，PCT 的诊断灵敏度为88.24%，特异度为 81.49%。

当然，除细菌感染外，可能引起 PCT 升高的因素还包括手术创伤、严重外伤、严重烧伤和心源性休克等。但在没有感染的情况下，这些患者的 PCT 水平在之后的监测中应该呈下降的趋势[34-37]。

PCT 对于诊断感染有着重要意义，并且相较于传统的CRP 更具有优越性。此外，手术创伤也可导致 PCT 水平的升高。

6. D-二聚体：D-二聚体传统上是用于检测静脉血栓栓塞 ( VTE ) 的筛查试验，但由于其准确性较差。最近，血清 D-二聚体因为在预测脓毒症和菌血症的预后方面发挥的重要作用引起了人们的注意。此外，在活体研究中，在对脓毒症和脓毒性关节炎的研究也表明，在动物模型中，关节液中 D-二聚体的水平发生了显著提高[37-38]。学者通过对假体周围感染的动物模型和少部分患者的 D-二聚体以及其它一些血清指标进行研究发现，D-二聚体比其它血清标志物具有更好的优势。

近年来，越来越多的研究结果显示，在机体出现炎症或者感染的情况下，D-二聚体的水平会出现升高，特别是对于关节处的感染或者炎症反应[37-39]。Busso 和Hamilton[40]通过研究对类风湿性关节炎患者的 D-二聚体水平升高的机制作出了解释：类风湿性关节炎患者的膝关节滑膜由于炎症刺激产生大量的纤维蛋白，之后纤维蛋白被降解，进而导致血清和滑液中 D-二聚体的浓度增加。一些研究还表明，纤维蛋白原 / 纤维蛋白本身可以调节和增强炎症反应，凝血机制活化后形成的凝血因子可产生一定的促炎作用[41-42]。纤溶活性的升高和副产物的增加 ( 如D-二聚体 ) 被认为会使机体的感染或炎症细胞局部化，从而防止引起进一步的系统损害。这种纤溶活性激活的副产物也会“渗漏”到血液循环中，因此可以在血清中检测出来[43-44]。Ribera 等[39]证实，对于感染性关节炎症，滑膜液 D-二聚体的浓度会增高数倍，进而证实了 D-二聚体与关节感染或炎症存在一定的相关性。

血清 D-二聚体已被证明可以用来评价系统性脓毒症患者的预后因素的重要指标。Rodelo 等[45]报道表明，较高水平的 D-二聚体与脓毒症患者 28 内天的病死率呈一定的相关性，并强调了 D-二聚体在脓毒症患者中的预后中起到了重要作用。Shahi 等[46]通过对于假体周围感染的诊断，血清 CRP 水平和 ESR 的敏感性分别为 79% [ 95% 可信区间：( 66%～88% ) ] 和 95% [ 95% 可信区间：( 95%～95% ) ]，特异性分别为 80% [ 95% 可信区间：( 72%～86% ) ] 和 95% [ 95% 可 信区间：( 70%～85% ) ]。而 ESR和 CRP 相结合的敏感性和特异性分别为 84% [ 95% 可信区间：( 76%～90% ) ] 和 47% [ 95% 可信区间：( 36%～58% ) ]。而使用 D-二聚体 ( 850 ng / ml ) 的计算阈值诊断假体周围感染，血清 D-二聚体试验显示出更好的敏感性89% [ 95% 可信区间：( 77%～95% ) ] 和更好的特异性 93%[ 95% 可信区间：( 86%～96% ) ]。在诊断假体周围感染和预测再植入术时的感染情况方面，相比较 ESR 和 CRP，D-二聚体具有更高的敏感性和特异性，即使 CRP 和 ESR结合在一起，D-二聚体亦具有更好的优势。

总之，TKA 手术是治疗终末期膝骨关节炎一项成功外科技术。通过 TKA 手术，可以矫正关节畸形、解除关节疼痛，进而改善患者的膝关节功能状态，提高患者的生活质量。而对于 TKA 手术，假体周围感染是一项灾难性的并发症，因此关于假体周围感染的预防和早期诊断显得尤为重要。

TKA 术后由于膝关节假体材料的刺激和组织的创伤导致炎性细胞浸润，炎性细胞继而分泌的内源性递质，从而使血液中的炎性指标呈现一种较高的水平；同时炎性细胞释放的内源性递质会促使膝关节局部毛细血管扩张，导致局部毛细血管的血流增快、产热量增加，从而引起膝关节局部皮肤温度升高。此外，由于人工假体材料的植入，短期内人体免疫系统会对假体材料产生一定的免疫反应，也可导致炎症反应引起机体炎性指标和膝关节局部皮温升高[6]。因此，行全膝人工关节置换术后，患者血清中相关炎性指标和手术侧膝关节局部皮肤温度首先呈现急剧上升趋势，随着炎症的逐渐消失和免疫反应的减弱，机体的炎性指标和膝关节皮温也趋于正常。而当合并关节感染的并发症时，皮肤表面温度会比未发生感染的皮温呈现一个更高的水平。同时动态监测患者的膝关节皮温及血清指标，将有助于假体周围感染的诊断或者排除。

此外，学界关于 TKA 术后 CRP、ESR、WBC 等指标的变化趋势研究较多，但是对于应用 PCT、D-二聚体、IL-6 等指标反应 TKA 术后炎症活动的报道尚少，是否具有更好的优势，须进一步的研究证实。