丛集性头痛基因遗传学研究进展*

范志亮 于生元

（解放军总医院神经内科，北京100853)

丛集性头痛 (cluster headache, CH) 是一种相对少见，但疼痛十分剧烈的原发性头痛。其临床特点是周期性丛集样发作的难以忍受的单侧眶周疼痛，伴随三叉神经自主症状，如鼻塞、流涕、流泪、眼部充血及同侧面部的Horner征。该病虽然罕见，但发作期间病人的头痛十分剧烈，疼痛程度超过骨折、分娩、肾结石等，又被称为自杀性头痛[1]。头痛不仅给病人带来了痛苦，严重影响其生活质量，同时也给社会带来了巨大的经济负担，因此受到临床医生的重视[2]。要想治愈此病，对其发病机制的研究就显得尤为重要。目前CH的具体发病机制尚不明确，大多研究主要集中在神经影像学、神经内分泌、生活习惯、外伤史等方面，但CH存在家族史及亲属患病率增高现象，使其基因遗传学特点研究成为热点，本文将就这些方面进行综述。

一、CH 诊断标准

国际头痛疾病分类 (International Classi fi cation of Headache Disorders, ICHD) 第3版（beta版）中CH的诊断标准如下：A. 符合B-D发作5次以上；B. 发生于单侧眼眶、眶上和/或颞部的重度或极重度的疼痛，若不治疗疼痛持续 15～180 min；C. 头痛发作时至少符合下列2项中的1项： 1. 至少伴随以下症状或体征（和头痛同侧）中的1项： (a) 结膜充血和/或流泪；(b) 鼻充血和/或流涕； (c) 眼睑水肿；(d) 前额和面部出汗；(e) 前额和面部发红；(f)耳部胀满感；(g) 瞳孔缩小和/或上睑下垂；2. 烦躁不安或躁动；D. 丛集期内超过半数的时间，发作频率1次 /隔日至8次/日；E. 不能用ICHD-3中的其他诊断更好地解释[3]。

二、CH流行病学特点

国外一份基于16项流行病学调查研究的荟萃分析发现：CH的年患病率约为53/10万，发病年龄通常20～40岁，男性患病率常常为女性的3倍以上[4]。有研究表明，我国CH患病率为6.8/10万，明显低于国际水平。我国CH男女之比为6.2:1。发病年龄比国外数据均偏大，男性的患病年龄为40～44岁 ，女性为55到59岁。秋季及春季呈高发趋势。73.7%的病人发作有固定时间，以夜间发作为主[5]。

三、CH基因遗传学研究背景

5%～20%的CH病人存在家族史。与正常人群相比，CH病人的一级亲属患CH风险增加14～39倍，二级亲属增加2～8倍[6]。Russell等研究表明：在一些家庭中，常染色体显性基因在CH中扮演着重要角色，认为CH为一种遗传病[7]。总之，CH存在基因遗传易感性。

四、基因遗传学研究进展

目前，大多数对CH基因遗传学的研究都是基于以往研究、发病规律及其可能的发病机制[8]。本文从基于特殊类型偏头痛、伴发头痛的相关疾病、生活习惯、病理机制的研究等方面进行总结，为未来的研究提供思路及方向。

1.基于特殊类型偏头痛的研究

Andersson等在1985年就研究发现约 17% 的CH病人有偏头痛病史。由于CH有家族聚集现象，使人们联想到家族性偏瘫性偏头痛类型1（后者由于CACNA1A基因变异引起）。Sjöstrand等在2001年研究了75例CH病人和108例与之匹配的对照，并未发现CACNA1A的特异突变，且对照组与CH组在基因分布频率及基因型上无区别[9]。与此同时Haan等研究了家系性CH，检测了CACNA1A基因所有的47个外显子区域，并未发现致病基因突变[10]。

2.伴发头痛的相关疾病研究

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作(mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS) 综合征通常会伴有头痛发作，其发病原因是由于线粒体基因变异。日本学者Shimomura等在1994年曾报道一列CH病人合并线粒体mt RNA (Leu) (UUR) 基因3243A ＞G点突变的病例。为探索是否此突变为CH发病的原因，德国Seibel等研究者根据上述报道，对22例CH病人进行了上述突变位点的检测，但并未发现类似突变[11]。此类伴发头痛相关疾病的研究罕见，也可能由于此类疾病相对较少和CH发病的独特性。

3. CH 生活习惯方面的研究

（1）饮酒方面

52%～79%的CH病人在发作期，饮酒会诱发发作[8]。在酒精分解中主要作用的一种酶类是乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)家族，它们主要分布在肝脏和胃肠道，并催化醇类的氧化。乙醇脱氢酶4 (ADH4)属于ADH家族中的一种[12]。两项意大利研究发现位于ADH4基因 rs1126671位点与CH发病相关：虽然在启动子区域内的SNP与发病无关，但Rainero的研究发现：rs1126671位点AA型基因型的携带者与GG/GA基因型的携带者相比，会增加两倍以上的罹患CH的风险 (OR= 2.33，95%CI= 1.25-4.37；P= 0.006)[12,13]。然而，2016 年瑞典Fourier等应用大样本量的病例对照研究（390例CH病人和389例对照），并未发现 ADH4单核苷酸多态性位点rs1126671 和rs1800759与CH发病相关[14]。

（2）吸烟方面

与其他原发性头痛相比，CH的特点是它与吸烟有关。大多数的CH病人有长期吸烟史。童年时吸二手烟的儿童，更容易发生CH[15]。吸烟是慢性肺部疾病的危险因素之一。α1-抗胰蛋白酶的缺乏会导致慢性肺部疾病如肺气肿。而CH病人常合并肺部疾病。Summ等研究了55例CH病人和与之匹配的55例对照，并未发现编码α1-抗胰蛋白酶的SERPINA1基因与CH发病相关，但携带M等位基因的杂合子较纯合子，有更高的头痛发作频率[16]。

4.可能的病理机制研究

众所周知，一氧化氮 (nitric oxide, NO) 有明显的扩血管特性，被认为参与头痛的产生过程。一些研究调查了一氧化氮合酶 (nitric oxide synthase,NOS) 基因多态性和CH的关系。Sjöstrand等采用病例对照研究，调查了91例CH病人和111例对照3种NOS亚基 (NOS1、NOS2A、NOS3) 多态性，并未发现NOS基因变异与CH发病相关。但作者发现，在对照组中，NOS2A基因五核苷酸重复的现象比CH病人更常见[17]。

在原发性头痛的疼痛调节机制中，铁浓度升高，认为铁代谢参与了CH的发病机制。血色素沉着病基因 (hemochromatosis, HFE) 目前被认为是遗传性血色素沉着症候选基因。HFE分子可通过转铁蛋白受体调节体内铁水平。HFE基因存在两个同义单核苷酸多态性：C282Y、H63D。在对109例CH病人和211例对照的研究中，作者没有发现上述基因多态性和CH发病有关[18]。

CH的特点是规律周期性丛集样发作。因此，下丘脑的生物钟功能异常可能与其病理生理学有关。CLOCK基因编码昼夜节律的转录因子[8]。Rainero等在2005年调查了107例CH病人和210例健康匹配对照，研究了CLOCK 基因 3092 T- ＞ C (rs1801260)位点，并未发现其与CH发病有相关性[19]。之后，Zarrilli和Cevoli等进行类似研究，结果也是阴性的[13,20]。新近Fourier等开展了大规模病例对照研究，采用了449例CH病例和677例对照，调查了CLOCK 基因三个位点（rs1801260、rs11932595 和 rs12649507）， 发 现rs12649507和CH发病相关(P= 0.0069，OR= 1.29；95%CI= 1.08-1.54)[21]。

研究认为，CH的发病机制可能与下丘脑的生理节律改变和神经内分泌紊乱有关。下丘脑泌素(hypocretin, HCRT) 即食欲肽，由下丘脑外侧区、背内侧区及穹隆区神经元合成和分泌，通过与其受体(hypocretin receptor, HCRTR) 的结合，参与调节多种生理反应，如睡眠觉醒、饮食能量代谢、血压等[9]。下丘脑泌素受体有两种，分别是HCRTR1、HCRTR2。目前对HCTR基因多态性和CH发病相关性的研究比较多，并且部分研究得出了阳性结论。研究发现在HCRTR2基因中，一种单核苷酸多态性(rs2653349)是CH发病相关的因素[22]。2004年Rainero率先研究了意大利109例CH病人和211例对照的HCRTR1、HCRTR2基因多态性，最终发现HCRTR2 rs2653349位点多态性在两组之间明显不同，G等位基因的纯合子具有更高的患病风险。与GA/AA基因型携带者相比，GG基因型的携带者增加了5倍的患病风险(OR= 5.06，95%CI=1.99-13.64；P= 0.0002)[23]。2006年， 德 国 学 者Schürks等选取德国226例CH病人和266例对照重复了上述研究，携带G等位基因纯合子的患病风险增加了两倍[24]。但是，同年，Baumber等同样采取病例对照研究，分别调查了丹麦（100例CH病人和72例对照），瑞典（98例CH病人和106例对照）和英国（63例CH病人和89例对照）人群HCRTR2 rs2653349位点多态性，并未发现其与CH发病之间存在相关性。此研究与以往研究得出的结论不同，可能是由于其样本量偏小及遗传背景、环境暴露的不同[25]。2015年 ，Weller等选取了大样本的荷兰病人及对照，再次重复了上述实验及做了荟萃分析。此次试验选取了575例 CH病人和874例对照，结论也是阴性的。但综合以往研究，进行meta分析，却得出了阳性结果，HCRTR2 rs2653349多态性和CH发病相关(OR= 0.69，95%CI= 0.53-0.90；P= 0.006)[22]。

五、结论

目前，CH的确切发病机制尚不清楚。由于家族中CH多发的现象，提出了CH的基因遗传学发病机制。虽然基于其他原发性头痛、相关疾病、生活习惯及各种发病机制假说，对相关的基因进行了研究，大部分研究没有得出预期的结果，但部分研究发现：ADH4基因(rs1126671) 、CLOCK 基因(rs12649507)和HCRTR2基因(rs2653349)基因多态性与CH发病相关。由于CH发病率低，这些基因是否在各人种CH病人中同样存在相关性，这就需要进一步的多中心、大样本的研究证实。当然，CH发病还存在环境、基因修饰等因素。虽然找到了部分发病相关性基因，但基因致病的条件，及对基因编码蛋白的分析和在疾病发生过程中的作用，将是下一步研究的重点。

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